L'acumulació anòmala de pèptids beta amiloide (Aβ) és una de les causes primeres en la Malaltia d'Alzheimer (MA). No obstant això, mentre a la MA de desenvolupament primerenc i amb component genètic, l'acumulació d’ Aβ es deu principalment a una inducció de les seves síntesi, en la MA d'aparició tardana (el 99% dels casos) s'apunta a una eliminació defectuosa com la causant de l'augment en els nivells del pèptid. La cèl·lula té diferents eines per a la degradació d'aquestes proteïnes tòxiques, però, en la MA aquests sistemes d'eliminació es troben alterats.
Els factors responsables d'aquests defectes estan encara per definir. Alteracions similars s'observen en la malaltia de Niemann-Pick C (NPC), una afecció neurològica que es caracteritza per una acumulació de colesterol i altres lípids en els lisosomes, l’orgànul encarregat de l’eliminació de material intracel·lular. A més, diferents estudis publicats prèviament per la Dra. Anna Colell i per altres grups mostren com el colesterol influeix en la progressió de la MA, estimulant la síntesi i agregació d'Aβ, així com la seva capacitat citotòxica.
En aquest treball, recentment publicat a Autophagy, els investigadors van analitzar l'impacte del colesterol sobre l'autofàgia, el principal mecanisme cel·lular d'eliminació d'agregats proteics.
Mitjançant un model de ratolins transgènic, els investigadors demostren com l'augment de colesterol a nivell mitocondrial promou la formació de vesícules autofàgiques (autofagosomes). “Paradoxalment, aquesta inducció d'autofàgia no condueix a una major eliminació d'Aβ: hi ha un enriquiment en colesterol a les membranes endolisosomals, la qual cosa afecta a la fusió entre lisosomes i autofagosomes i per tant, la resolució del procés autofàgic”, explica Anna Colell. “La combinació d'aquestes alteracions no només impedeix una correcta degradació d’Aβ, sinó que afavoreix la seva secreció al medi extracel·lular contribuint a l'aparició dels dipòsits extracel·lulars del pèptid”, afegeix.
El tractament in vivo amb un agent reductor de colesterol com la 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina ―la seva eficàcia terapèutica està sent avaluada positivament pel tractament de la malaltia de NPC― recupera el correcte funcionament de les vesícules autofàgiques i hi ha una menor acumulació d’Aβ en els autofagosomes.
“Aquests resultats suggereixen l’utilització d'inductors d'autofàgia en combinació amb 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina com una estratègia terapèutica per al tractament de la Malaltia d’Alzheimer”, conclou la investigadora.
Informació de la imatge: Fusió deficient entre autofagosomes y lisosomes de ratolins APP-PSEN1 que sobreexpressen SREBF2. La fusió entre autofagosomes (inmuno-tenyits amb anticòs anti-LC3) i lisosomes (marcats amb lysoTracker Red) es va analitzar mitjançant microscòpia de fluorescència. A l’insert 1 s’observa el solapament dels dos colors (en groc) que indicaria la fusió dels dos tipus de vesícules. A l’inserit 2 s’observen les vesícules en alta proximitat però sense fusionar (fletxes blanques).
Referència de l’article:
Cholesterol impairs autophagy-mediated clearance of amyloid beta while promoting its secretion Barbero-Camps E, Roca-Agujetas V, Bartolessis I, de Dios C, Fernández-Checa JC, Marí M, Morales A, Hartmann T, Colell A. Autophagy. 2018 Jun 4:1-26. doi: 10.1080/15548627.2018.1438807