Investigadors del Clínic-IDIBAPS, junt amb investigadors del German Cancer Research Center de Heidelberg, lideren un estudi que demostra que els pacients amb carcinoma hepatocel·lular (HCC) tractats amb un tipus d’immunoteràpia responen pitjor al tractament quan l’origen del tumor és per fetge gras o ingesta d’alcohol. L’estudi identifica que els pacients amb fetge gras que desenvolupen HCC tenen uns limfòcits T disfuncionants, que no són capaços d’eliminar les cèl·lules tumorals ni activar-se amb immunoteràpia. Aquesta descoberta tindrà importants implicacions en el maneig de pacients amb HCC i fetge gras.
L’estudi, publicat avui a la revista Nature, l’ha coordinat Josep M. Llovet, professor ICREA de l’IDIBAPS on dirigeix el grup Recerca translacional en oncologia hepàtica, catedràtic de Medicina de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i director del Liver Cancer Program a la Icahn School of Medicine at Mount Sinai de Nova York. Per dur a terme aquest estudi ha comptat amb la col·laboració de Roser Pinyol, Carla Montironi i Florian Castet, membres del seu grup a l’IDIBAPS.
Les causes del carcinoma hepatocel·lular
El càncer de fetge és el sisè tumor més freqüent al món i la quarta causa més freqüent de mortalitat per càncer. S’estima que la incidència l’any 2025 superarà l’1 milió de casos nous al món. El carcinoma hepatocel·lular és el tipus més freqüent de càncer de fetge i pot tenir un origen víric (per infecció amb el virus de l’hepatitis B o C) o no víric (per excessiu consum d’alcohol o bé com a conseqüència d’un fetge gras per obesitat o diabetis, el que es coneix com esteatohepatitis no alcohòlica). El fetge gras té actualment una prevalença poblacional del 25% al món, i ja provoca prop del 20% dels casos d’HCC a Europa i Estats Units.
Pel que fa referència als tractaments, per a estadis inicials i intermedis de la malaltia hi ha tractaments quirúrgics (resecció i trasplantament hepàtic) o loco-regionals (radiofreqüència i quimioembolizació). Tanmateix, actualment prop de la meitat dels pacients amb aquest càncer rebran tractaments farmacològics, be amb teràpies moleculars o immunoteràpia. La immunoteràpia pot aportar beneficis clínics en les fases avançades de la malaltia, “tal i com demostra un estudi publicat el 2020 sobre la millora de la supervivència en pacients amb HCC avançat tractats amb una combinació de dos anticossos monoclonals (bevacizumab i atezolizumab)”, explica Josep M. Llovet.
Però l’eficàcia de la immunoteràpia es pot veure afectada per la causa del tumor (sigui aquesta vírica, alcohol o fetge gras), ja que hi l’etiologia condicionarà el tipus de resposta immune. “Necessitem biomarcadors que es correlacionin amb la resposta al tractament i que ens permetin classificar els pacients que se’n poden beneficiar”, afirma Llovet.
Davant de l’augment de la incidència de l’esteatohepatitis no alcohòlica entre la població, que afecta a més de 200 milions de persones a tot el món, i el risc que suposa d’aparició de l’HCC, els investigadors van avaluar els efectes de la immunoteràpia en aquest context, en concret d’inhibidors de PD-1/PD-L1, i com afecta a la progressió del tumor tant en models animals com en pacients.
Absència de resposta a la immunoteràpia en models animals
El primer que van observar els investigadors és que en models animals d’esteatohepatitis no alcohòlica hi ha una acumulació d’un tipus especial de cèl·lules T (CD8+PD1+) que són disfuncionals. Aquest tipus de cèl·lules T són incapaces d’eliminar les cèl·lules canceroses i tampoc activen la resposta anti-tumoral amb el tractament amb immunoteràpia.
Així, la immunoteràpia amb inhibidors PD-1/PD-L1 dirigida a restaurar la funció d’aquestes cèl·lules, en el context de fetge gras no provoca la regressió del tumor sinó que no hi te cap impacte i provoca l’acumulació d’aquests limfòcits disfuncionals. “D’altra banda, hem vist que l’eliminació d’aquest limfòcits disfuncionals en models animals atura la formació de tumors”, assenyala Josep M. Llovet.
La importància de conèixer l’origen del tumor per l’ús d’immunoteràpia
Després d’avaluar l’efecte en models animals, els investigadors van analitzar tres assaigs clínics de fase III amb més de 1.650 pacients en els que s’havia avaluat immunoteràpia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab amb bevacizumab) en càncer de fetge avançat i es va fer una anàlisi de la resposta d’acord a la malaltia hepàtica originària del tumor. De l’anàlisi es desprèn que aquestes immunoteràpies són eficaces en el HCC d’etiologia vírica (virus hepatitis B i C), però en canvi no augmenten la supervivència en pacients amb HCC d’etiologia no vírica, que agrupa fonamentalment l’estetaohepatitis no alcohòlica i l’alcohol.
Aquesta troballa té unes implicacions, per una banda, clíniques, en el maneig dels pacients amb HCC amb aquestes etiologies, i des d’un punt de vista de recerca.
“A curt termini s’haurà de considerar amb més precaució l’ús d’immunoteràpia en pacients amb HCC d’etiologies no víriques, i considerar alternatives terapèutiques ja aprovades (inhibidors tirosina quinasa). Així mateix, s’haurà de dissenyar assajos clínics que avaluïn noves combinacions terapèutiques per pacients amb HCC d’etiologia no vírica. De fet, el coneixement experimental obtingut en aquest estudi proporciona el fonament per al disseny de tractaments combinats per superar les limitacions actuals i millorar la supervivència d’aquests pacients”, apunta Josep M. Llovet.
Referència de l’estudi:
NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. Dominik Pfiste, Nicolás Gonzalo Núñez, Roser Pinyol, et al. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0
Josep Maria Llovet explica l'estudi en aquest vídeo:
