La fibrosi, l'acumulació de teixit conjuntiu als teixits, està present en la majoria de malalties cròniques i s’associa a la progressió de la malaltia. De fet, està relacionada amb el 45% de les morts en els països industrialitzats. Un dels principals òrgans afectats és el fetge, però també afecta de manera important el cor o els ronyons.
Les cèl·lules responsables de la generació de fibrosi en el fetge són les anomenades cèl·lules estrellades. Normalment, aquestes cèl·lules estan en repòs, però quan hi ha dany en el teixit s’activen i secreten teixit conjuntiu per reparar-lo. Quan aquestes cèl·lules estrellades estan massa activades és quan té lloc la fibrosi.
Ara, un equip del Clínic-IDIBAPS ha publicat un article a la revista Nature Communications en el que es descriu com les cèl·lules estrellades es formen i adopten les seves característiques funcionals. En aquest procés, identifiquen que el factor de transcripció RORA regula l’activació de les cèl·lules estrellades regulant la fibrosi en el fetge, el cor i els ronyons. L’equip liderat per Pau Sancho-Bru, cap de grup a l’IDIBAPS, demostra que RORA evita l’activació descontrolada de les cèl·lules estrellades, modulant l’estat metabòlic d’aquestes, i evitant l’aparició de fibrosi.
Pau Sancho-Bru, cap del grup de recerca en Plasticitat i reparació tissular en malalties hepàtiques de l’IDIBAPS, declara que: “Aquesta informació és clau per entendre millor l’evolució de les malalties i per desenvolupar teràpies més efectives. De fet, els nostres resultats mostren el potencial de RORA com a diana terapèutica antifibrogènica en diferents organs”.
La importància de conèixer les vies de diferenciació cel·lular
Un cop finalitza el desenvolupament embrionari, en què les cèl·lules mare es diferencien a tots els tipus cel·lulars que componen els teixits, comencen els processos d'homeòstasis, en els quals es poden reactivar les vies de senyalització pròpies del desenvolupament amb la finalitat de mantenir o reparar el teixit adult.
Per aquest estudi es va combinar, una tecnologia desenvolupada prèviament al laboratori, que permet transformar cèl·lules mare pluripotents en cèl·lules estrellades hepàtiques, amb tècniques de transcriptòmica i proteòmica, per analitzar els canvis moleculars i funcionals durant el procés. Aquest abordatge va permetre identificar RORA com un actor clau en el procés, que no només juga un paper important en els primers estadis del desenvolupament embrionari, sinó que també regular l’activació de les cèl·lules estrellades en resposta a dany en adults.
“El nostre estudi subratlla la importància d’examinar les trajectòries cel·lulars, tant durant la diferenciació com en la malaltia. Cosa que ens permet identificar proteïnes clau del procés de fibrosi que ens poden conduir al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques”, apunta Raquel Martínez, investigadors de l’IDIBAPS i primera signant de l’estudi.
RORA actor clau en models animals i en humans
L’equip investigador va realitzar estudis sobre el paper de RORA tant en models animals com en humans. Per una banda, van observar que els ratolins que no expressaven RORA se’ls hi accentuava la fibrosi del fetge, dels ronyons i del cor. Per contra, quan aquesta falta d’expressió es compensava administrant RORA exògenament la fibrosi multiorgànica es revertia.
En models humans in vitro també l’administració exògena de RORA recuperava la fibrosi dels teixits. A més, en pacients amb malaltia hepàtica, com més fibrosi presentaven, menor era l’expressió de RORA.
Article de referència
Martínez García de la Torre, R.A., Vallverdú, J., Xu, Z. et al. Trajectory analysis of hepatic stellate cell differentiation reveals metabolic regulation of cell commitment and fibrosis. Nat Commun 16, 1489 (2025). https://www.nature.com/articles/s41467-025-56024-4#citeas
