L'estudi, amb Sandra Torres com a primera signant i coordinat per Carmen García Ruiz i Jose C. Fernández-Checa, descriu com la inhibició dels mecanismes que permeten la producció de STARD1 evita l'estrès cel·lular que condueix al dany hepàtic. Els tres autors són també investigadors de la Unitat de Fetge de l’Hospital Clínic de Barcelona i del CIBEREHD.
La STARD1 és una proteïna que transporta el colesterol a la membrana del mitocondri i inhibeix el transport de glutatió, un antioxidant de les cèl·lules. La proteïna és determinant en l'acumulació de colesterol a la membrana interna del mitocondri, el que limita la seva defensa antioxidant.
Combinació de l'acció del paracetamol amb un fàrmac antiepilèptic
Per a l'estudi, els investigadors han experimentat per primera vegada la combinació d'àcid valproic, un antiepilèptic, amb el paracetamol, un analgèsic, que és segur en dosis terapèutiques, però del qual hi ha un consum creixent.
Els científics han escollit aquests fàrmacs en base als casos registrats d'hepatotoxicitat per paracetamol en pacients epilèptics sota teràpia amb àcid valproic. Si bé existeixen publicacions que relacionen aquests casos amb el consum combinat de paracetamol amb àcid valproic, no s'havia comprovat aquest vincle a nivell experimental ni els possibles mecanismes implicats.
L'experiment s'ha realitzat amb grups de ratolins, alguns d'ells modificats, i que rebien paracetamol o bé paracetamol amb àcid valproic. Alguns rebien el tractament en dejú. La hepatoxicitat del paracetamol induïda pel pretractament amb àcid valproic era similar a l'observada en ratolins que van rebre només paracetamol en dejú, i en tots dos casos s'acompanyava de la inducció de STARD1.
En els dos casos, l'hepatotoxicitat per paracetamol ja sigui en combinació amb àcid valproic com en dejú descendia notablement en ratolins genèticament modificats als quals STARD1 havia estat delecionada (una modificació genètica que permet suprimir-la) específicament en hepatòcits.
La investigació apunta a la proteïna STARD1 com una nova diana terapèutica, tant en solitari com combinada amb altres fàrmacs, per al tractament de l'hepatotoxicitat. La seva acció també es complementa amb altres proteïnes mitocondrials, SAB i JNK, que interfereixen en l'estrès cel·lular i l'hepatotoxicitat.
Altres aplicacions per a les malalties cròniques
Els científics especulen que la població de pacients que pateixen la malaltia del fetge gras, prevalent en persones que pateixen obesitat o diabetis de tipus 2, entre d'altres, podria ser més sensible a l'acció tòxica del paracetamol. D'aquesta manera, "una major inducció de STARD1 en aquests pacients pot ser un motiu d'hipersensibilitat al paracetamol i podria constituir una nova línia d'investigació", explica José Fernández-Checa, un dels codirectors de la publicació.
Un altre aspecte destacable del projecte per analitzar la implicació de les troballes anteriors a humans és la realització d'un altre experiment en ratolins amb un fetge humanitzat. Per a això, s'han trasplantat a ratolins FRGN inmunosuprimits hepatòcits de fetge humà, els quals han mostrat també una susceptibilitat a la combinació entre paracetamol i àcid valproic.
La següent fase en el laboratori serà contemplar l'actuació conjunta de les altres dues proteïnes mitocondrials SAB i JNK costat de STARD1 per comprovar els mecanismes d'acció.
Referència de l'estudi:
Endoplasmic Reticulum Stress-induced Upregulation of STARD1 Promotes Acetaminophen-induced Acute Liver Failure Torres S, Baulies A, Insausti-Urkia N, Alarcón-Vila C, Fucho R, Solsona-Vilarrasa E, Núñez S, Robles D, Ribas V, Wakefield L, Grompe M, Lucena MI, Andrade RJ, Win S,Aung TA, Kaplowitz N, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC. Gastroenterology (2019), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.023
