"La leucèmia limfàtica crònica és la leucèmia més freqüent als països occidentals", comenta López-Otín, i afegeix: "Un cop desxifrats els canvis genètics i epigenètics més freqüents en el seu desenvolupament, és necessari conèixer els mecanismes bioquímics alterats per aquests canvis, per poder millorar el diagnòstic i el tractament d'aquesta malaltia ".
Així, seguint els treballs previs dirigits per Campo i López-Otín i publicats a Nature i Nature Genetics en els dos últims anys, els investigadors es van centrar en les mutacions que afecten POT1, un dels gens implicats en la protecció dels extrems de els cromosomes, els telòmers.
És la primera vegada que apareix mutat en un càncer humà un gen amb aquesta funció. Blasco assenyala: "Portem molt de temps estudiant la biologia dels telòmers, ja que alteracions en el seu manteniment s'associen al càncer i també a l'envelliment. Encara que es coneixen mecanismes pels quals les cèl·lules tumorals alteren els seus telòmers, les mutacions a POT1 revelen una altra ruta fins ara desconeguda".
Cada cromosoma té en el seu extrem, als telòmers, un caputxó protector format per proteïnes, i POT1 és la grapa que el fixa al seu lloc unint-lo a l'ADN telomèric. Totes les mutacions trobades ara a POT1 impedeixen a aquest gen complir la seva funció. L'ADN de l'extrem del cromosoma es queda per tant sense la seva coberta protectora. L'estudi de la ruta bioquímica que porta d'aquestes anomalies al creixement descontrolat dels limfòcits B pot proporcionar claus importants sobre la leucèmia limfàtica crònica i sobre el càncer en general.
UN DELS GENS MUTATS MÉS SOVINT EN LEUCÈMIA
A més, després d'analitzar el genoma de 341 pacients de leucèmia limfàtica crònica -comparant en cada cas els gens de cèl·lules sanes amb els de cèl·lules tumorals -, els investigadors han descobert que POT1 és un dels gens més freqüentment mutats en aquesta malaltia.
Els resultats previs del Consorci Espanyol per a l'estudi del Genoma de la Leucèmia Limfàtica Crònica ja havien mostrat que en aquesta malaltia hi intervenen més de mil mutacions, i que cada pacient presenta una combinació única de centenars d'elles. Una de les troballes més sorprenents dels estudis del consorci és la gran diversitat genètica i molecular de la malaltia. Els diversos gens mutats identifiquen subgrups relativament petits de pacients amb característiques diferents en la seva malaltia. De fet, les mutacions que més es repeteixen es donen en només el 15% dels pacients. Així i tot, la seva identificació representa un gran avenç, perquè és un pas cap a l'objectiu de les teràpies personalitzades, adaptades al perfil genètic de cada tumor.
En el treball que ara es publica, els investigadors han trobat que el 3,5% dels pacients amb leucèmia limfàtica crònica presenta mutacions a POT1, però aquesta xifra ascendeix al 9% del subgrup de pacients amb una forma especialment agressiva de la malaltia. D'aquesta manera, l'estudi identifica POT1 com un dels gens més importants en la malaltia.
El Consorci Espanyol per a l'Estudi del Genoma de la Leucèmia Limfàtica Crònica està finançat pel Ministerio de Economía y Competitividad a través de l'Instituto de Salud Carlos III, i s'emmarca dins de l’International Cancer Genome Consortium (ICGC) (www.icgc.org). Fa tres anys, la revista Nature va ressaltar la potencial rellevància dels resultats d'investigació que s'esperen de l'ICGC per al desenvolupament de nous mètodes de diagnòstic i teràpies contra el càncer, ja que el consorci planeja coordinar a escala global la seqüenciació i l'anàlisi de 500 genomes tumorals dels cadascun dels 50 càncers més freqüents. Des de llavors, Nature i Nature Genetics han publicat en diversos articles els avenços dels participants espanyols a l’ICGC, basats en l'anàlisi de les alteracions genòmiques i epigenòmiques de més de cent pacients amb leucèmia limfàtica crònica. El nou treball que publica Nature Genetics aprofundeix en un dels descobriments més sorprenents derivat d'aquests primers treballs, i contribueix a emfatitzar la rellevància de la dinàmica dels telòmers, estructures decisives per a una millor comprensió de processos tan complexos com el càncer i l'envelliment .
La contribució espanyola a aquest consorci internacional (www.cllgenome.es) integra el treball de més d'una dotzena d'Institucions, entre les quals s'inclouen l'Hospital Clínic de Barcelona, la Universitat de Barcelona, l'Instituto Universitario de Oncología de la Universidad de Oviedo, el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona, l'Institut Català d'Oncologia, el Centro Investigación del Cáncer de Salamanca, el Banc Nacional de DNA, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, la Universitat de Deusto, la Universitat de Santiago de Compostel·la, el Barcelona Supercomputing Center, el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica i l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Referència: Andrew J Ramsay, Víctor Quesada, Miguel Foronda, Laura Conde, Alejandra Martínez-Trillos, Neus Villamor, David Rodríguez, Agnieszka Kwarciak, Cecilia Garabaya, Mercedes Gallardo, Mónica López-Guerra, Armando López-Guillermo, Xose S Puente, María A Blasco, Elías Campo & Carlos López-Otín. POT1 mutations cause telomere dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Nature Genetics, 2013. doi:10.1038/ng.2584