El 2001, després de la seqüenciació del genoma humà, els científics van veure que conèixer la seqüència completa de l'ADN no permetia comprendre la seva funció o com una mateixa seqüència genètica podia donar lloc als múltiples tipus cel·lulars que composen l'organisme. D'aquí emergeix la importància de l'estudi de l'epigenoma, que és tot allò que altera l'expressió dels gens però sense modificar la cadena d'ADN. És "com el software que controla les funcions del genoma, que, en aquest cas, representaria el hardware", explica el Dr. Iñaki Martín-Subero.
L'article que publica Nature Genetics aprofundeix en els processos epigenètics que tenen lloc durant la maduració dels limfòcits B de la sang i demostra que l'epigenoma humà és molt més dinàmic del que es creia: en el procés de maduració normal d'aquestes cèl·lules canvia un 30% de l'epigenoma el que afecta diversos milions de regions del genoma. "Aquesta pot ser la clau perquè un sol genoma pugui generar la gran quantitat de cèl·lules amb funcions diferents que componen el nostre organisme", ha remarcat el Dr. Martín-Subero.
L'estudi també revela que, a diferència del que s'havia publicat fins ara respecte a la metilació de l'ADN, el principal mecanisme epigenètic, tan sols una petita proporció dels canvis en el grau de metilació tenen a veure amb l'expressió dels gens. Així, comenta Martín-Subero, "sembla que la metilació és la que imprimeix en l'ADN la història de les cèl·lules des del seu origen en la cèl·lula mare fins que estan totalment diferenciades. Ens parla de quines regions del genoma tenen funcions essencials per a la maduració dels limfòcits, de quant han proliferat durant aquest procés i també de la seva edat cel·lular".
Nou enfocament en l'epigenètica del càncer
D'altra banda, aquest nou estudi revela que més de la meitat dels canvis epigenètics que es creien específics de les cèl·lules tumorals s'observen ja en cèl·lules de la sang de llarga vida. Aquesta troballa inesperada qüestiona els models actuals de l'epigenètica del càncer. "Hem trobat una signatura epigenètica en els limfòcits de llarga vida que anteriorment només s'associava a les cèl·lules del càncer. Aquest treball proposa un nou model integrador en el qual la longevitat cel·lular, tant si ocorre en el context del càncer, l'envelliment o de cèl·lules sanes s'associa amb característiques epigenètiques similars", explica Martín-Subero.
En aquest treball, coordinat des de l'IDIBAPS i la UB, han participat laboratoris de Barcelona, Madrid i Pamplona i investigadors d'institucions d'Alemanya, França, Holanda, el Regne Unit, Estats Units i Corea del Sud. Per poder desxifrar com canvia l'epigenoma a mesura que els limfòcits maduren, la participació del Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG) de Barcelona ha estat essencial. Segons el Dr. Ivo Gut, director del CNAG "aquest estudi ha requerit l'aplicació de tècniques avançades de seqüenciació massiva i el desenvolupament de nous mètodes d'anàlisi". La Dra. Marta Kulis, investigadora de la UB i primera signant de l'estudi, comenta que "l'anàlisi de les dades ha estat un autèntic desafiament: hem treballat durant 3 anys per realitzar els experiments i extreure tota la informació continguda en l'enorme quantitat de dades generades".
L'estudi obre nous horitzons en l'estudi de les cèl·lules del sistema immune, l'envelliment i el càncer i ofereix a la comunitat científica una nova eina amb implicacions tant en recerca bàsica com translacional. El Dr. Elias Campo, director de Recerca de l'Hospital Clínic de Barcelona, catedràtic de la UB i coautor de l'estudi, subratlla que "la major contribució d'aquest treball és que proporciona una nova visió que relaciona la maduració cel·lular normal i el càncer i que canvia la nostra manera de percebre l'epigenoma d'aquesta malaltia".
El projecte Blueprint
L'estudi s'emmarca en el projecte Blueprint, la contribució de la Unió Europea al Consorci Internacional de l’Epigenoma Humà. Amb una inversió de 30 milions d'euros, s'encarrega de generar almenys 100 epigenomes de referència de les cèl·lules sanguínies de persones sanes i amb diferents malalties associades com leucèmies, limfomes o malalties autoimmunes. L'equip dels Drs. Martin Subero i Camp s'encarrega de generar l'epigenoma dels limfòcits B i de diversos tipus de càncers derivats d'aquest tipus cel·lular.
Referència de l'article:
Whole-genome fingerprint of the DNA methylome during human B cell differentiation
Marta Kulis, Angelika Merkel, Simon Heath, Ana C Queirós, Ronald P Schuyler, Giancarlo Castellano, Renée Beekman, Emanuele Raineri, Anna Esteve, Guillem Clot, Núria Verdaguer-Dot, MartíDuran-Ferrer, Nuria Russinyol, Roser Vilarrasa-Blasi, Simone Ecker, Vera Pancaldi, Daniel Rico, Lidia Agueda, Julie Blanc, David Richardson, Laura Clarke, Avik Datta, Marien Pascual, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Diego Alignani, Bruno Paiva, Gersende Caron, Thierry Fest, Marcus O. Muench, Marina E. Fomin, Seung-Tae Lee, Joseph L. Wiemels, Alfonso Valencia, Marta Gut, Paul Flicek, Hendrik G. Stunnenberg, Reiner Siebert, Ralf Küppers, Ivo G. Gut, Elías Campo & José I. Martín-Subero.
Nature Genetics. DOI:10.1038/ng.3291