El fetge està molt exposat a bacteris i productes bacterians, com el lipopolisacàrid (LPS) procedents de l’intestí, que rep a través de la vena porta. Per tal d’evitar una resposta immunitària descontrolada, el fetge manté un cert estat de tolerància. No obstant això, aquest fenomen, conegut com a “tolerància hepàtica”, la composició del microbioma intestinal o el contingut de LPS poden contribuir al desenvolupament i progressió de malalties hepàtiques, inclòs el carcinoma hepatocel·lular.
“Hi ha un equilibri delicat entre la funció de tolerància i la de vigilància immunitària, que evita la propagació de patògens. Conèixer i entendre els mecanismes cel·lulars que modulen ambdós processos és clau per a desenvolupar immunoteràpies que permetin tractar les malalties hepàtiques”, expliquen Sofía Pérez del Pulgar i Sabela Lens, investigadores del grup de recerca IDIBAPS Malalties hepàtiques víriques, genètiques i immuno-mediades, liderat per Xavier Forns. Pérez del Pulgar i Lens participen en un estudi, publicat per la revista Nature, que analitza les característiques úniques de les cèl·lules T CD8+ CD14+ dins del fetge humà. “El treball investiga quins mecanismes i components locals indueixen la reprogramació d’aquestes cèl·lules del sistema immunitari després d’adquirir la residència d’òrgans. És a dir, un cop les cèl·lules s’han adaptat al fetge per dur a terme funcions immunoreguladores”.
Mitjançant citometria de masses per imatge en mostres de fetge humà, els investigadors han observat que les cèl·lules T CD8+CD14+ estan en contacte estret amb les cèl·lules mieloides, monòcits i macròfags, del fetge. “A través d’aquesta interacció, els monòcits i macròfags transfereixen la molècula CD14, un component del receptor que reconeix el LPS, i altres marcadors mieloides prototípics de la seva membrana a la dels limfòcits T CD8+”, assenyala Pérez del Pulgar. La confirmació que la subpoblació de cèl·lules T CD8+ de memòria residents en el fetge és longeva, però es pot suplementar amb cèl·lules circulants es va descriure l’any 2020, en un treball amb participació del Clínic Barcelona-IDIBAPS, liderat per Mala Maini, de l’University College London, qui també dirigeix el present estudi. Dins d’aquest, “el nostre laboratori ha contribuït a l'observació que el LPS bacterià, modula la formació de les cèl·lules T CD8+CD14+, en un model de cirrosi amb ascitis i peritonitis bacteriana espontània”.
Aquesta reprogramació fa que les cèl·lules T CD8+CD14+ presentin un fenotip molt activat. “La funció antiviral i antitumoral de les cèl·lules augmenta de forma notable. A més, també secreten de forma constant citocines que modulen el sistema immunitari, com la IL-10 i la IL-2, i adquireixen la capacitat de respondre directament a la presència del LPS”, declara la investigadora.
Així mateix, en pacients trasplantats, la major part de les cèl·lules T CD8+ provinents del donant s’eliminen, però les cèl·lules T CD8+CD14+ persisteixen i 11 anys després del trasplantament encara són detectables. “L’interessant és que les cèl·lules T CD8+ del receptor que s’infiltren en l’empelt hepàtic no adquireixen expressió de CD14, tot i entrar en contacte amb les cèl·lules del donant durant anys. Això sembla confirmar el paper de les cèl·lules mieloides en la reprogramació dels limfòcits T. De cara a la pràctica clínica, la troballa té implicacions importants en immunoteràpia, ja que la reprogramació mieloide podria aplicar-se en l'optimització de teràpies amb cèl·lules T”, conclou Pérez del Pulgar.
Article de referència
Pallett LJ, Swadling L, Diniz M, Maini AA, Schwabenland M, Gasull AD, Davies J, Kucykowicz S, Skelton JK, Thomas N, Schmidt NM, Amin OE, Gill US, Stegmann KA, Burton AR, Stephenson E, Reynolds G, Whelan M, Sanchez J, de Maeyer R, Thakker C, Suveizdyte K, Uddin I, Ortega-Prieto AM, Grant C, Froghi F, Fusai G, Lens S, Pérez-Del-Pulgar S, Al-Akkad W, Mazza G, Noursadeghi M, Akbar A, Kennedy PTF, Davidson BR, Prinz M, Chain BM, Haniffa M, Gilroy DW, Dorner M, Bengsch B, Schurich A, Maini MK. Tissue CD14+CD8+ T cells reprogrammed by myeloid cells and modulated by LPS. Nature. 2023 Feb;614(7947):334-342. doi: 10.1038/s41586-022-05645-6. Epub 2023 Jan 25.