Investigadors de l'IDIBAPS i l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) del CSIC han desenvolupat un nou model preclínic per poder estudiar els símptomes no motors de la malaltia de Parkinson. Aquest es basa en l'acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna, un dels marcadors diferencials de la malaltia de Parkinson, a les neurones de serotonina que controlen l'emoció i els estats d'ànim.
La revista Translational Psychiatry, de Nature, publica el treball, liderat per Analia Bortolozzi, cap del grup IDIBAPS Neurofarmacologia de sistemes, científica del CSIC a l'IIBB i investigadora del CIBERSAM.
Més enllà de les neurones dopaminèrgiques
L'expressió de la proteïna alfa-sinucleïna, així com la seva acumulació en algunes regions del cervell, en els anomenats cossos de Lewy, constitueixen un senyal precoç de l'activació dels mecanismes cel·lulars, que en darrer terme causen la degeneració de les neurones dopaminèrgiques. Tot i això, els dipòsits d'alfa-sinucleïna no només s'observen en aquest tipus de cèl·lules, sinó que també afecten altres circuits, com les xarxes serotoninèrgiques, que controlen l'emoció i l'estat d'ànim.
Cada cop més evidències suggereixen que les neurones de la serotonina tenen un paper clau en el desenvolupament de diversos símptomes motors, com el tremolor i els moviments anòmals i involuntaris; però també en l'aparició de l'ansietat, la depressió, l'anhedonia o la falta de plaer, així com el deteriorament cognitiu en fases primerenques de la malaltia.
De fet, entre el 35 i el 50% dels pacients de Parkinson presenta ansietat i depressió. Això els converteix en els símptomes neuropsiquiàtrics més prevalents. "El problema és que encara no hi ha models animals establerts per al seu estudi, ja que molt pocs treballs recullen els efectes de l'ansietat i la depressió en ratolins que desenvolupen un fenotip semblant a la malaltia,” aclareix Bortolozzi. A més, la majoria d'aquests estudis se centren principalment en les vies de la dopamina, per la qual cosa, probablement, no reflecteixen la complexitat real dels processos que tenen lloc al cervell dels pacients.
Un nou model per als símptomes neuropsiquiàtrics
En el seu treball, l'equip de Bortolozzi va generar un model de ratolí “humanitzat”, que sobreexpressa la forma humana de la proteïna alfa-sinucleïna a les neurones serotoninèrgiques. Això altera l'estructura dels axons neuronals en regions cerebrals regulades per la serotonina, fet que comporta la pèrdua de la funció de marcadors sinàptics, la reducció de la neurotransmissió serotoninèrgica, i l'aparició de comportaments depressius/ansiosos.
Imatges obtingudes mitjançant microscòpia confocal (esquerra) de fibres serotoninèrgiques amb abundant contingut de la proteïna alfa-sinucleïna (verd) a l'escorça prefrontal i l'hipocamp de ratolí. A la dreta, imatges representatives de canvis estructurals dels axons que acumulen alfa-sinucleïna a les mateixes regions cerebrals.
Així mateix, en col·laboració amb l'empresa biotecnològica Lingea MC, els investigadors van dissenyar un tractament per revertir aquestes alteracions cerebrals. En concret, van sintetitzar una nova seqüència d'oligonucleòtid contra l'alfa-sinucleïna humana, que van combinar amb una petita molècula, anomenada indatralina. La indatralina presenta una gran afinitat per un transportador de membrana localitzat de manera selectiva a les neurones serotoninèrgiques. Això assegura que l'oligonucleòtid es dirigeix i actua específicament en aquestes neurones.
D'acord amb els resultats, després de quatre setmanes d'administració directa als ventricles del cervell dels ratolins, el tractament va reduir la síntesi excessiva i l'acumulació d'alfa-sinucleïna a les neurones serotoninèrgiques, així com a les àrees cerebrals interconnectades com l'escorça prefrontal, hipocamp i l'estriat. Això va conduir a la recuperació de la transmissió normal de serotonina, a més d'alleujar els símptomes de depressió i ansietat associats a la patologia d'alfa-sinucleïna, que apareixen a les primeres fases de la malaltia, quan encara no hi ha pèrdua de les neurones.
Bortolozzi explica que el proper pas és identificar la connectivitat funcional entre els circuits emocionals afectats per poder establir noves dianes d'acció terapèutica. Així mateix, els investigadors també estudiaran les diferències de connectivitat entre els dos sexes, ja que els ratolins mascles amb acumulació d'alfa-sinucleïna mostren més vulnerabilitat a situacions d'estrès, mentre que les femelles presenten ansietat i pèrdua de plaer. Per això, els primers experiments, en col·laboració amb investigadors de la plataforma d'imatges per ressonància magnètica de l'IDIBAPS, ja han començat.
A l'estudi, també hi han participat científics del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) i d'Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universitat Federal del Paranà (Brasil), de l'Institut de Recerca Vall d'Hebron (Barcelona), i la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).
Article de referència
Lluis Miquel-Rio, Diana Alarcón-Arís, María Torres-López, Valentín Cóppola-Segovia, Rubén Pavia-Collado, Verónica Paz, Esther Ruiz-Bronchal, Leticia Campa, Carme Casal, Andrés Montefeltro, Miquel Vila, Francesc Artigas, Raquel Revilla, Analia Bortolozzi. Human α-synuclein overexpression in mouse serotonin neurons triggers a depressive-like phenotype. Rescue by oligonucleotide therapy. Transl Psychiatry. 2022 Feb 24;12(1):79. doi: 10.1038/s41398-022-01842-z.
