Investigadors del Clínic-IDIBAPS han participat en un estudi liderat pel Salk Institute i publicat a la revista Cell Reports en el que es demostra que l'addició de molècules de reprogramació pot millorar el creixement cel·lular, fet que porta a una millor regeneració del teixit hepàtic en ratolins.
L'estudi l'ha coordinat el Dr. Juan Carlos Izpisua-Belmonte, professor al Laboratori d'Expressió Gènica del Salk Institute i titular de la Càtedra Roger Guillemin. Per part del Clínic-IDIBAPS hi han participat el Dr. Josep M. Campistol, nefròleg i director general del Clínic, i el Dr. Antoni Castells, director mèdic de l'hospital i cap del grup Oncologia gastrointestinal i pancreàtica de l'IDIBAPS.
En general, els mamífers no poden regenerar òrgans de manera tan eficient com altres vertebrats, com els peixos i les sargantanes. El nou estudi proposa una manera de convertir de forma parcial les cèl·lules hepàtiques a estats més juvenils, cosa que els permet curar el teixit danyat a un ritme més ràpid que l'observat anteriorment.
"Estem emocionats en avançar en la reparació de cèl·lules de fetges danyats perquè, algun dia, enfocaments com aquest podrien estendre's per reemplaçar tot l'òrgan", explica Juan Carlos Izpisua Belmonte. "Les nostres troballes podrien conduir al desenvolupament de noves teràpies per a infeccions, càncers, malalties hepàtiques genètiques i malalties metabòliques com l'esteatohepatitis no alcohòlica, o fetge gras".
Els autors en estudis previs havien mostrat com quatre molècules de reprogramació cel·lular, Oct-3/4, Sox2, Klf4 i c-Myc, també anomenades "factors de Yamanaka", poden alentir el procés d'envelliment i millorar la capacitat de regeneració del teixit muscular en ratolins. En aquest estudi, els autors han utilitzat els factors de Yamanaka per veure si podien augmentar la mida del fetge i millorar la funció hepàtica alhora que estenien la salut dels ratolins. El procés implica convertir parcialment les cèl·lules hepàtiques madures a estats "més joves", fet que promou el creixement cel·lular.
El principal problema en aquest àmbit és com controlar l'expressió dels factors necessaris per millorar la funció cel·lular i el rejoveniment, ja que algunes d'aquestes molècules poden causar un creixement cel·lular desenfrenat, com passa en el càncer. Per evitar aquest fet, l'equip va utilitzar un protocol per a administració del factor Yamanaka a curt termini, en què als ratolins se'ls va donar el tractament durant només un dia. Posteriorment, es va rastrejar l'activitat de les cèl·lules hepàtiques parcialment reprogramades prenent mostres periòdiques i monitoritzant de prop com les cèl·lules es dividien durant diverses generacions. Fins i tot després de nou mesos, aproximadament un terç de la vida útil de l'animal, cap dels ratolins no tenia tumors.
"Els factors de Yamanaka són realment una espasa de doble tall", assenyala el primer autor Tomoaki Hishida, exbecari postdoctoral al laboratori Izpisua Belmonte i actual professor associat a la Universitat de Medicina de Wakayama al Japó. “D'una banda, tenen el potencial de millorar la regeneració del fetge al teixit danyat, però el desavantatge és que pot causar tumors. Ens va entusiasmar descobrir que el nostre protocol d'inducció a curt termini té bons efectes sense la mala regeneració millorada i sense càncer”.
Els científics van fer un segon descobriment mentre estudiaven aquest mecanisme de reprogramació en una placa de laboratori: un gen anomenat Top2a està involucrat en la reprogramació de les cèl·lules del fetge i és molt actiu un dia després del tractament a curt termini amb el factor Yamanaka. Top2a codifica la topoisomerasa 2a, un enzim que ajuda a trencar i unir els fils d'ADN. Quan els investigadors van bloquejar el gen, que va reduir els nivells de topoisomerasa 2a, van veure una reducció de 40 vegades en les taxes de reprogramació cel·lular, fet que va portar a moltes menys cèl·lules joves. El paper exacte que juga Top2a en aquest procés continua sent una àrea futura de recerca.
Els autors assenyalen que “encara queda molta feina per fer abans que puguem comprendre completament la base molecular subjacent als enfocaments de programació de rejoveniment cel·lular. Aquest és un requisit necessari per desenvolupar tractaments mèdics efectius i revertir els efectes de la malaltia humana”.
Font: Salk Institute
Referència de l'article:
In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration
Tomoaki Hishida, Mako Yamamoto, Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang,
Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez, Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Jing Qu, Michael Holmes, Fei Yi, Raymond D Hickey, Pedro Guillen Garcia, Estrella Nuñez Delicado, Antoni Castells, Josep M. Campistol, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, Akihiro Asai, Pradeep Reddy, Guang-Hui Liu, Juan Carlos Izpisua Belmonte
Cell Reports. Volume 39, Issue 4, 110730, April 26, 2022. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110730
