El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és la tercera causa de mort per càncer al món i té una incidència de 800.000 nous casos l’any. En els darrers anys s’han produït importants avenços en el coneixement de les anomalies moleculars associades a la transformació tumoral i a la progressió del càncer, i en com estratificar els pacients en funció del seu pronòstic i decidir el tractament més adient.
El tractament sistèmic de la malaltia és el camp en el que les guies clíniques basades en evidència científica han incorporat més avenços en els darrers anys. Abans de l’aprovació del sorafenib, diferents tipus de quimioteràpia havien tingut resultats negatius a l’hora de demostrar un benefici en la supervivència dels pacients amb HCC. Després de la seva aprovació, durant 10 anys no va haver-hi cap nou estudi de fase III amb resultats positius. “Aquests problemes van posar de manifest la dificultat en el disseny dels assajos clínics que, per tenir èxit, havien de tenir un fàrmac biològicament actiu, un disseny òptim i una execució perfecta”, explica Jordi Bruix.
Aquesta tendència de resultats negatius es va trencar amb l’aprovació del regorafenib com a tractament de segona línia. Posteriorment, lenvatinib ha demostrat no ser inferior a sorafenib com a tractament de primera línia i cabozantinib i ramucirumab han demostrat la seva eficàcia amb intensitat heterogènia. Dos assajos clínics fase 3 avaluant “check-point” inhibidors a primera línia contra sorafenib o en segona línia contra placebo han estat negatius malgrat senyals molt suggestives en fase 2. Això obliga a analitzar els criteris per catalogar uns resultats en fase 1-2 com suggestius i revisar el disseny del assajos en fase 3 tenint en compte els coneixements acumulats en els darrers anys pel que fa a factors pronòstics i estratificació dels malalts.
“És clau dissenyar els assajos futurs en base a les lliçons apreses dels èxits i fracassos passats”, assenyala Jordi Bruix.
El disseny d’assajos en càncer de fetge és complicat a causa d’obstacles importants relacionats amb la selecció de pacients, l’avaluació acurada del seu pronòstic en funció de paràmetres fins ara negligits com és el patró de progressió o el desenvolupament d’efectes adversos durant el tractament en primera línia. D’altra banda, en carcinoma hepatocel·lular no hi ha cap perfil molecular ben validat que permeti definir pronòstic o decidir tractament.
L’article revisa els objectius de la recerca en fases 1-2, que permeten clarificar els mecanismes d’acció dels fàrmacs, el seu potencial perfil de toxicitat i la seva activitat antineoplàsica. Malgrat senyals aparentment positives, no es pot garantir l’èxit dels assajos en fases avançades, que busquen determinar l’eficàcia d’un tractament en millorar la supervivència i la qualitat de vida dels pacients.
La revisió analitza quins són els problemes en l’avaluació de la resposta al tractament i la raó per a les contradiccions que existeixen entre la taxa de resposta i la supervivència. Es molt probable que calgui redefinir els criteris de resposta i cóm s’utilitzen. La reducció de la mida tumoral potser no és un paràmetre inequívoc, i cal tenir en compte la durada i intensitat de la reducció, així com la demora en registrar progressió de la malaltia i amb quin patró. No és el mateix l’aparició d’un nou focus tumoral de 1 cm a fetge que el desenvolupament d’invasió vascular o metàstasis extrahepàtiques.
“Els criteris per a l’avaluació dels efectes del tractament, la seguretat, i cóm fer arribar els resultats positius en recerca als pacients, s’han d’entendre com un àmbit en constant moviment, i només una mentalitat oberta permetrà desenvolupaments futurs amb impacte favorable en els nostres pacients”, conclou Jordi Bruix.
Referència de l’article:
Insights into the success and failure of systemic therapy for hepatocellular carcinoma.
Bruix J, da Fonseca LG, Reig M.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct;16(10):617-630. doi: 10.1038/s41575-019-0179-x. Epub 2019 Aug 1. Review
