Les vasculitis de vasos grans són malalties inflamatòries cròniques que afecten vasos sanguinis principals com l’artèria aorta i les seves ramificacions. Dins d’aquest grup de malalties, s’inclou l’arteritis de cèl·lules gegants que afecta majoritàriament a persones caucàsiques, més grans de 50 anys i de sexe femení. Els símptomes principals són mal de cap, dolor o cansament de la musculatura mandibular, isquèmia ocular i dolor i rigidesa generalitzada de les articulacions, mentre que els casos més greus poden desenvolupar ceguera o patir aneurismes d’aorta.
Actualment, les opcions terapèutiques disponibles que permeten mantenir la malaltia sota control són limitades, i molts pacients presenten efectes secundaris i toxicitat a llarg termini. Per això cal trobar nous tractaments. Mariona Cid, cap del grup IDIBAPS Vasculitis sistèmiques i el seu equip treballen, des de fa anys, per esbrinar els mecanismes implicats en el desenvolupament i la perpetuació de la inflamació i el remodelat vascular. “El nostre objectiu és identificar dianes terapèutiques i biomarcadors que siguin útils per a la pràctica clínica”, explica Cid.
Una de les possibles molècules candidates és el factor estimulant de colònies de granulòcits i monòcits o GM-CSF. L’expressió de GM-CSF a les lesions característiques de l’arteritis de cèl·lules gegants es va descriure l’any 1994, però el seu paper en la malaltia no s’ha estudiat. En canvi, la recerca en artritis reumatoide va portar al desenvolupament d’un anticòs capaç de bloquejar el receptor de GM-CSF i inhibir l’acció de la molècula. “Assaigs clínics de fase II han demostrat l’eficàcia de l’anticòs mavrilimumab en artritis reumatoide. Per això, i donada la nostra destacada trajectòria de recerca, l’empresa propietària dels drets de patent ens va contactar per avaluar el potencial terapèutic del mavrilimumab en l’arteritis de cèl·lules gegants”, declara la investigadora.
En primer lloc, Cid i el seu equip varen corroborar que tant GM-CSF com el seu receptor s’expressaven en cultius en tres dimensions d’artèries temporals de pacients. “Els resultats mostren que l’augment d’expressió, tant de la molècula com del receptor a diversos tipus cel·lulars presents a les lesions, activa gens i processos cel·lulars inflamatoris associats al desenvolupament de la malaltia”, resumeix Cid. “No obstant això, l’administració de l’anticòs mavrilimumab reverteix aquest efecte i disminueix l’expressió de molècules proinflamatòries, així com de marcadors del dany vascular”.
Arran d'aquestes observacions, els investigadors varen dissenyar un assaig clínic de fase II doblement cec i controlat amb placebo que es va dur a terme en 50 centres de 15 països d’Amèrica del Nord, Europa i Austràlia. A l’assaig, hi varen participar 70 pacients, d’entre 50 i 85 anys. “Després de 26 setmanes de tractament, el risc d’agreujament dels símptomes va ser menor en el grup tractat amb l’anticòs i prednisona, un fàrmac de la família dels corticoides, en comparació amb el grup que va rebre placebo i prednisona. A més, el tractament també va millorar la remissió, o atenuació, de la malaltia”, detalla Cid.
La investigadora, però, puntualitza “encara queda camí per recórrer, ja que es tracta d’un assaig de fase II, que cal confirmar amb un assaig de fase III. No obstant això, les conclusions del nostre estudi permetrien l’ús compassiu del tractament en pacients greus, en cas que no es disposés d’una altra alternativa”.
Els resultats de la investigació s’han publicat en dos articles a la revista Annals of the Rheumatic Diseases. Destaca la contribució de Marc Corbera-Bellalta i Roser Alba Rovira, com a co-primers autors de l’article experimental, així com la feina de Georgina Espígol-Frigolé i Roberto Ríos Garcés, en aquest treball. Cid també agraeix la participació de l’Hospital Clínic de Barcelona a l’assaig clínic, i la tasca de tots els membres del grup que varen treballar en la identificació dels pacients i en l’obtenció de les mostres de biòpsies. Ambdós articles contenen una dedicatòria especial a Montserrat Muñoz, Meritxell Molla, Immaculada Alonso i tot el servei d’oncologia de l’Hospital Clínic pel seu suport personal i professional durant el tractament oncològic que va requerir Mariona Cid al llarg de gran part del projecte de recerca.
Articles de referència
Cid MC, Unizony SH, Blockmans D, Brouwer E, Dagna L, Dasgupta B, Hellmich B, Molloy E, Salvarani C, Trapnell BC, Warrington KJ, Wicks I, Samant M, Zhou T, Pupim L, Paolini JF; KPL-301-C001 Investigators. Efficacy and safety of mavrilimumab in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022 May;81(5):653-661. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221865.
Corbera-Bellalta M, Alba-Rovira R, Muralidharan S, Espígol-Frigolé G, Ríos-Garcés R, Marco-Hernández J, Denuc A, Kamberovic F, Pérez-Galán P, Joseph A, D'Andrea A, Bondensgaard K, Cid MC, Paolini JF. Blocking GM-CSF receptor α with mavrilimumab reduces infiltrating cells, pro-inflammatory markers and neoangiogenesis in ex vivo cultured arteries from patients with giant cell arteritis. Ann Rheum Dis. 2022 Apr;81(4):524-536. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220873.
