El tractament convencional del càncer pot provocar efectes secundaris no desitjats com a conseqüència d'una poca selectivitat. Per evitar-los és important que els nous tractaments siguin capaços d'eliminar de forma eficient les cèl·lules cancerígenes i preservar les cèl·lules sanes. Una de les noves teràpies en càncer es basa en el desenvolupament de virus oncolítics, és a dir, virus modificats perquè només infectin a les cèl·lules tumorals. En els darrers anys, diferents estudis s’han centrat en la creació de virus mitjançant enginyeria genètica per maximitzar el seu efecte anticancerigen, però a mesura que la potència del virus augmenta, també ho fa la toxicitat associada. Limitar aquest efecte sobre les cèl·lules sanes és ara la clau per a l'aplicació d'aquest tipus de teràpies.
Un abordatge innovador i específic
En l'article publicat a la revista Nature Communications, els investigadors de l'IDIBAPS i l'IRB Barcelona han desenvolupat un abordatge innovador per dotar un adenovirus d'una alta especificitat contra les cèl·lules tumorals. "Hem aprofitat la diferent expressió d'un tipus de proteïnes, les CPEBs, en teixits normals i tumorals", explica Raúl Méndez de l'IRB Barcelona.
Les CPBE són una família de quatre proteïnes d'unió a ARN (les molècules que porten la informació dels gens per sintetitzar proteïnes) que controlen l'expressió de centenars de gens i mantenen la funcionalitat i capacitat de reparació dels teixits en condicions normals. Quan les CPEBs es desequilibren, canvien l'expressió d'aquests gens en les cèl·lules i contribueixen al desenvolupament de processos patològics com el càncer. "Ens hem centrat en el doble desequilibri de dues d'aquestes proteïnes en teixits sans i en tumors: d'una banda tenim CPEB4, que en estudis anteriors vam demostrar que té una expressió elevada en cèl·lules cancerígenes i que és necessària per al creixement del tumor, i, de l'altra, CPEB1, molt expressada en teixit normal i que es perd en el tumoral. Hem aprofitat aquest desequilibri per fer un virus que només ataca les cèl·lules amb nivells alts de CPEB4 i baixos de CPEB1, amb el que només afecta les cèl·lules tumorals, ignorant les sanes ", assenyala Méndez.
"En aquest estudi hem treballat amb adenovirus, una família de virus que poden provocar infeccions de les vies respiratòries, de les vies urinàries, conjuntivitis o gastroenteritis però que tenen unes característiques que els fa molt atractius per a ser usats com a teràpia enfront dels tumors", explica Cristina Fillat. Per a això és necessari modificar el genoma dels virus. En aquest estudi es van inserir seqüències que reconeixen a les proteïnes CPEB en regions clau per al control de les proteïnes virals. Es va comprovar la seva activitat en models in-vitro de càncer de pàncrees i es va observar un control del creixement del tumor en models de ratolí.
Els virus oncoselectius que es van crear eren molt sofisticats, ja que s'activaven per CPEB4 però es reprimien per CPEB1. Així, els investigadors van aconseguir una activitat viral atenuada en cèl·lules normals, mentre que en les tumorals es va mantenir o, fins i tot, va augmentar la potència dels virus. "Quan els virus modificats entraven en les cèl·lules tumorals, replicaven seu genoma i, en sortir, destruïen la cèl·lula alliberant més partícules del virus, capaços d'infectar, al seu torn, a més cèl·lules cancerígenes", explica Fillat, que afegeix que "aquesta nova aproximació és molt interessant ja que es tracta d'una teràpia que s'amplifica de manera selectiva en el propi tumor".
Atès que CPEB4 se sobreexpressa en diversos tumors, aquesta estratègia oncoselectiva podria ser vàlida per a altres tumors sòlids. Ara els investigadors busquen combinar aquest tractament amb teràpies que ja s’utilitzen en la pràctica clínica o que estan en fases molt avançades de desenvolupament, per buscar sinèrgies i aconseguir que siguin més eficaces.
Referència de l’article:
Translational reprogramming in tumor cells can generate oncoselectivity in viral therapies Eneko Villanueva, Pilar Navarro, María Rovira-Rigau, Annarita Sibilio, Raúl Méndez, Cristina Fillat. Nature Communications. DOI: 10.1038/NCOMMS14833