La reprogramació directa permet la transformació d’un tipus cel·lular especialitzat en un altre, sense necessitat de passar per un estat intermedi de cèl·lules mare pluripotents. En malalties com la diabetis de tipus 1, aquesta tècnica es postula com a estratègia per a reemplaçar les cèl·lules beta pancreàtiques perdudes que són les encarregades de secretar l'hormona insulina. “Actualment, s’implanten illots pancreàtics de donants”, explica Rosa Gasa, investigadora del grup IDIBAPS Recerca translacional en diabetis, lípids i obesitat liderat per Josep Vidal. “No obstant això, el procés d’aïllament que es realitza post-mortem, és molt poc eficient i per cada pacient es necessiten entre dos i tres donants. Per aquesta raó, la intervenció només es duu a terme en aquells casos on el nivell de glucosa en sang no es pot controlar emprant altres mètodes. Cal desenvolupar alternatives”.
Gasa, lidera un estudi publicat a la revista Communications Biology firmat per Marta Fontcuberta-PiSunyer com a primera autora, que descriu com transformar fibroblast de la pell en cèl·lules beta productores d’insulina, tan sols introduint cinc factors de transcripció, unes proteïnes que s’uneixen a l’ADN i regulen l’expressió dels gens. Els fibroblasts cutanis són fàcils d’obtenir, manipular i cultivar al laboratori. A més, s’han descrit diversos protocols per convertir-los en cèl·lules hepàtiques, cardíaques, endotelials o neurones, però fins ara no s’ha aconseguit reprogramar-los directament en cèl·lules beta amb èxit.
“El nostre protocol és més curt i senzill que l’usat per generar cèl·lules productores d’insulina a partir de cèl·lules mare. Així mateix, redueix el risc de formació de tumors associat a l’estat de pluripotència”, declara la investigadora. Un cop aïllats, els fibroblasts procedents de mostres de pell humanes es mantenen en cultiu. Els factors de transcripció s’introdueixen a les cèl·lules mitjançant adenovirus modificats genèticament. “Primer, administrem conjuntament Neurog3, Pdx1 i MafA per iniciar la transformació. Transcorreguts uns dies, afegim seqüencialment Pax4 i Nkx2-2 que potencien la conversió específica dels fibroblasts cap al llinatge beta pancreàtic”.
En total, el procés dura deu dies i les cèl·lules resultants produeixen i secreten insulina en resposta a la concentració de glucosa present al medi de cultiu i un cop trasplantades en un model animal. “El nostre estudi és una prova de concepte. És a dir, demostra el potencial de la reprogramació directa per generar cèl·lules beta funcionals, però encara cal optimitzar el procés per obtenir cèl·lules tan semblants com sigui possible a les cèl·lules beta primàries”, assenyala Gasa. “Ara ens trobem en aquest punt. Estem fent noves proves que ens permetin avançar cap a aplicacions clíniques, com ara els autotrasplantaments. L’extracció, modificació i implantació de fibroblasts propis transformats redueix el risc de rebuig i, per tant, la necessitat de tractaments immunosupressors. Tot plegat, contribuiria a millorar el tractament i maneig de la diabetis tipus 1”.
L’estudi, en el que també han participat investigadors de la Universitat Pompeu Fabra, la Universitat de Vic i l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya, ha rebut finançament de l’Associació DiabetesCERO, la Fundació La Marató de TV3, l’Instituto de Salud Carlos III i la European Foundation for the Study of Diabetes.
Article de referència
Marta Fontcuberta-PiSunyer, Ainhoa García-Alamán, Èlia Prades, Noèlia Téllez, Hugo Alves-Figueiredo, Mireia Ramos-Rodríguez, Carlos Enrich, Rebeca Fernandez-Ruiz, Sara Cervantes, Laura Clua, Javier Ramón-Azcón, Christophe Broca, Anne Wojtusciszyn, Nuria Montserrat, Lorenzo Pasquali, Anna Novials, Joan-Marc Servitja, Josep Vidal, Ramon Gomis and Rosa Gasa. Direct reprogramming of human fibroblasts into insulin-producing cells using transcription factors. Commun Biol 6, 256 (2023).
