L'ateroesclerosi és una malaltia de la paret de les artèries caracteritzada per l'acumulació de greixos que, acompanyat de la invasió de cèl·lules immunitàries, acaben donant lloc a les plaques ateroescleròtiques. Els macròfags, un tipus de cèl·lules immunitàries, intenten eliminar aquesta acumulació de greix, però, quan n'hi ha massa, aquests queden atrapats dins de la placa fent que augmenti de mida. Les plaques més avançades són menys estables i propenses a trencar-se, procés que pot desencadenar en accidents cardiovasculars com un infart cardíac o un ictus cerebral.
Per identificar el gen ZEB1 com a agent protector davant de l'ateroesclerosi, el grup de recerca de Regulació gènica en cèl·lules mare, la plasticitat i diferenciació cel·lular, i el càncer de l'IDIBAPS va utilitzar ratolins que no expressaven aquest gen als seus macròfags. L'equip investigador va observar que aquests ratolins presentaven plaques ateroescleròtiques més grans. A més, van descobrir que l'augment de mida era perquè els macròfags que no expressaven ZEB1 acumulaven més colesterol al seu interior a causa d'un defecte que els impedia expulsar-lo.
"Aquests resultats ens van presentar ZEB1 com a agent protector davant de la formació de plaques ateroescleròtiques -afirma M Carmen Martínez Campanario, investigadora de l'IDIBAPS i primera autora del treball-. D'aquesta manera, ZEB1 acceleraria l'expulsió de colesterol dels macròfags, impedint l'acumulació de greixos tant a les plaques com a altres òrgans".
Aquests resultats van ser corroborats en humans usant mostres de plaques ateroescleròtiques de pacients, aquelles que presentaven menys ZEB1 també semblaven més inestables. Així mateix, l'efecte protector de ZEB1 també semblava tenir efecte sobre la salut cardiovascular general, ja que els pacients amb menys ZEB1 reportaven més accidents cardiovasculars.
"Aquests efectes generalitzats de ZEB1 són perquè aquest gen també inhibeix la producció per part dels macròfags d'unes substàncies inflamatòries, anomenades citoquines, que agreugen la malaltia", apunta Martínez Campanario.
Nanopartícules dirigides als macròfags
En col·laboració amb investigadors de la Universitat de Barcelona, l'estudi ha generat nanopartícules que porten ZEB1 i que van dirigides als macròfags que les ingereixen i així augmenten l'expressió de ZEB1. L'administració d'aquestes nanopartícules amb ZEB1 reduïa la formació de plaques ateroescleròtiques en ratolins i, a més, revertia l'acumulació de colesterol als macròfags.
M Carmen Martínez Campanario conclou: "El treball revela el paper de ZEB1 en l'ateroesclerosi a través de la regulació dels macròfags. De la mateixa manera, les nanopartícules que hem dissenyat poden permetre desenvolupar noves estratègies per al tractament de no només l'ateroesclerosi, sinó d'altres alteracions metabòliques associades a aquesta malaltia a causa del seu efecte generalitzat".
A més d'altres investigadors del mateix grup i altres grups a l'IDIBAPS, a l'estudi hi han participat investigadors del Centre Nacional de Malalties Cardiovasculars (CNIC), el CSIC, la Universitat de Barcelona, i l'Institut de Recerca Santa Creu i Sant Pau. Així mateix, ha estat finançat per diversos organismes, principalment per l'Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya i l'Agència Estatal de Recerca del Ministeri de Ciència i Innovació (MICINN).
Estudi de referencia
Martinez-Campanario, M.C., Cortés, M., Moreno-Lanceta, A. et al. Atherosclerotic plaque development in mice is enhanced by myeloid ZEB1 downregulation. Nat Commun 14, 8316 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-43896-7
