Es tracta de dues molècules marines, la meridianina i la lignarenona B, capaces d’alterar l’activitat de GSK3B, una proteïna associada a diverses malalties neurodegeneratives. Els investigadors han fet servir tècniques biocomputacionals per detectar els nous compostos, que posteriorment han estat validats amb experiments en cultius de cèl·lules neuronals de ratolí. Aquests resultats permetran comprendre millor el funcionament de la molècula GSK3B i constitueixen un prometedor punt de partida per al desenvolupament de nous medicaments contra l’Alzheimer.
El treball, publicat a la revista Biomolecules, és el resultat de la col·laboració de dos equips de recerca de la UB amb la participació de Laura Llorach Parés i Conxita Àvila, de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Recerca de la Biodiversitat (IRBio), i d’Ened Rodríguez, Albert Giralt i Jordi Alberch, de l'IDIBAPS, la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de l’Institut de Neurociències de la UB (UBNeuro). També hi han participat les empreses tecnològiques Molomics i Mind the Byte.
Una diana terapèutica prometedora, però esmunyedissa
GSK3B és una proteïna molt abundant al cervell, amb un paper important en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives, ja que els canvis en la seva activitat afecten negativament els senyals sinàptics bàsics per a l’aprenentatge i la memòria, i fins i tot arriben a interrompre’ls. Per aquest motiu, en els darrers anys s’han fet grans esforços per dissenyar inhibidors de GSK3B que fins ara no han arribat a bon port. «La GSK3B ha estat des dels seus inicis una molècula molt apreciada per al tractament de la malaltia d’Alzheimer. No obstant això, els assaigs clínics amb tots els potencials inhibidors han causat tants efectes secundaris que han resultat ser una gran decepció. Tot i que encara estem molt lluny de qualsevol aplicació clínica, les molècules que hem descrit tenen el potencial de sobreposar-se a les limitacions d’altres fàrmacs inhibidors», detalla Albert Giralt, també membre de l’IDIBAPS i el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).
Els investigadors van analitzar amb tècniques de biocomputació i simulacions dinàmiques moleculars el potencial d’un grup de molècules marines —aïllades i caracteritzades per l’equip de la professora Conxita Àvila— per inhibir l’activitat de GSK3B. «Es tracta de les meridianines, una família d’alcaloides procedents d’organismes bentònics marins de l’Antàrtida, i les lignarenones, obtingudes d’un mol·lusc gasteròpode de les aigües temperades del mar Mediterrani», destaca la professora Àvila.
Impacte en la plasticitat neuronal
A continuació, es va fer una validació experimental de la capacitat inhibidora de les molècules in vitro, mitjançant cultius de neurones de ratolins. Els resultats mostren que aquests dos compostos d’origen marí no tenen conseqüències neurotòxiques evidents i, a més, impulsen la plasticitat neuronal estructural. «Les noves molècules no exerceixen una inhibició excessiva de GSK3B, fet que és interessant, ja que inhibir-la en excés podria ser la causa d’alguns dels efectes adversos descrits en altres fàrmacs inhibidors. A més, indueixen el creixement de l’arbre neurític neuronal, un aspecte que és d’especial interès en l’Alzheimer, on l’atròfia i la seva disfunció té un paper més rellevant en l’aparició dels símptomes que la mort neuronal», explica Albert Giralt.
Segons els investigadors, es tracta d’una troballa molt rellevant ja que no és gens fàcil identificar noves molècules que puguin ser terapèutiques per a la malaltia d’Alzheimer, especialment amb dianes terapèutiques que han causat tanta decepció com GSK3B. Tot i així, Giralt destaca que és només el principi: «Per confirmar el potencial d’aquestes noves molècules, el pas següent serà avaluar durant els propers un o dos anys si el tractament amb aquests fàrmacs millora la simptomatologia en models animals de ratolí de la malaltia d’Alzheimer i, en cas afirmatiu, més endavant intentar fer estudis clínics amb aquestes molècules», conclou l’investigador.
Referència de l’article:
Llorach Parés, L.; Rodríguez Urgelles, E.; Nonell Canals, A.; Alberch, J.; Àvila, C.; Sánchez Martínez, M., i Giralt, A. «Meridianins and lignarenone B as potential GSK3 inhibitors and inductors of structural neuronal plasticity». Biomolecules, març de 2020. Doi: https://www.mdpi.com/2218-273X/10/4/639#
