El Dr. Josep M. Llovet, professor ICREA del Grup d'Oncologia Hepàtica de l'IDIBAPS, i director del Programa de Càncer de fetge de l'Hospital Mount Sinai, és co-autor d'aquest estudi en el qual també hi participen investigadors de l'Hospital Brigham and Women's de la Universitat de Harvard i de l'Escola de Medicina del King's College de Londres. Després de sis anys d'intens treball, els investigadors han identificat per primera vegada el oncogen UHRF1 com una potencial diana terapèutica per tractar aquest tipus de càncer, combinant un model de peix zebra de càncer de fetge amb dades de tumors humans.
La identificació d'aquest nou oncogen -gen responsable de la transformació d'una cèl·lula normal en una cèl·lula maligna que desenvoluparà un càncer-, en un càncer amb mal pronòstic, suposa un important canvi de paradigma en l'abordatge futur de la malaltia. La troballa ha estat possible gràcies a la utilització del peix zebra com a model de recerca (un dels millors models per descobrir gens del càncer). El 75% dels peixos objectes d'estudi en què sobreexpressió UHRF1 desenvolupar tumors en un període de 20 dies. El mecanisme fonamental de oncogènesi s'associa amb l'alteració massiva a la metilació. Els investigadors van identificar una sobreexpressió de l'oncogen UHRF1 en al voltant del 50% dels pacients que es va associar a pitjor pronòstic, particularment en aquells amb alteracions del tumor supressor p53.
Aquesta és la primera vegada que es demostra que la sobreexpressió de la proteïna UHRF1 és una condició suficient per causar càncer, pel que resulta de gran interès com a regulador central del epigenoma del càncer, amb capacitat d'incidir en l'ADN i promoure la proliferació de la cèl·lula cancerígena. El següent pas és desenvolupar fàrmacs que apuntin cap al oncogen UHRF1 per restablir l'epigenoma i evitar els mecanismes que desencadenen el càncer.
Necessitat mèdica de nous tractaments per al carcinoma hepatocel·lular avançat
El carcinoma hepatocel·lular es diagnostica en fases avançades en el 40% dels casos a Occident i en més del 70% dels casos a Àsia. L'única terapèutica eficaç en aquests estadis és un inhibidor multiquinasa, sorafenib, que aconsegueix una mediana de supervivència d'1 any. Els altres 6 fàrmacs assajats en fase 3 durant els últims 5 anys han donat resultats negatius, de manera que hi ha una necessitat mèdica de donar resposta alternatives als pacients que evolucionen després d'aquesta terapèutica. La identificació de noves dianes terapèutiques de carcinoma hepatocel·lular suposa una necessitat mèdica de primer ordre. El oncogèn UHRF1 és un potencial objectiu per trobar noves teràpies.
Avantatges del model peix zebra
Els nivells elevats de UHRF1 reflectits en el model experimental (peix zebra) i en humans indiquen mecanismes d'acció similars en la formació de tumors hepàtics , amb capacitat d'eludir els mecanismes protectors contra el càncer. L'ús del model de peix zebra presenta avantatges en la investigació de la neoplàsia hepàtica preclínica. El peix zebra és un organisme model pràctic i comú per a estudis dedicats al desenvolupament de vertebrats i funció gènica. Entre els seus avantatges hi la seva ràpida reproducció, passant d'ou a larva en 3 dies, són grans i translúcids, el que permet als investigadors visualitzar directament el creixement del tumor de manera similar als humans, ja que tot i la distància evolutiva entre espècies , el desenvolupament dels òrgans és molt similar a l'humà. Un altre dels avantatges d'aquest model és el seu baix cost fa a l'ús de models de càncer en mamífers tradicionals. Per a aquest estudi es van analitzar prop de 300 animals.