Els nivells de la proteïna TIMP-1 tant en teixits com a la sang s’han associat repetidament a un mal pronòstic en diversos càncers humans, però la seva funció en el procés tumoral era, fins ara, un misteri. Un estudi liderat pel professor de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigador de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) Jordi Alcaraz ha determinat que aquesta proteïna no és només un bon biomarcador, sinó que també està implicada en la progressió de l’adenocarcinoma de pulmó. Aquests resultats, publicats a la revista Matrix Biology, obren la porta al disseny de nous tractaments contra aquesta malaltia.
«En les últimes dècades, la recerca en càncer s’ha dirigit a tenir tractaments cada cop més específics per a cada tipus de tumor i pacient, cosa que ha millorat la prognosi dels pacients. En aquesta línia, aquest treball és rellevant perquè identifica una diana terapèutica per a aquells pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita del subtipus adenocarcinoma, que és el tipus de càncer de pulmó més freqüent», explica Paula Duch, investigadora de la UB i primera autora de l’article.
En el treball també hi han participat investigadors de l’Hospital Clínic, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Respiratòries (CIBERES), l’Institut de Recerca Sanitària San Carlos (IdISSC) i la Clínica Mayo, dels Estats Units. El treball ha rebut finançament de l’Agència Espanyola de Recerca i de la Fundació Privada Cellex.
Una col·lecció única a Espanya de fibroblasts derivats de pacients
El TIMP-1 és una proteïna secretada de manera anòmala pels fibroblasts, un tipus de cèl·lules no malignes que acompanyen les cèl·lules canceroses i que són el principal component del que s’anomena microambient tumoral. Per entendre la funció del TIMP-1 en aquest procés, els investigadors han fet servir una col·lecció única a Espanya de fibroblasts derivats de pacients amb càncer de pulmó de l’Hospital Clínic. En concret, van fer assajos amb cultius cel·lulars in vitro i amb ratolins (in vivo) centrats en el càncer de pulmó de cèl·lules no petites, que representa fins al 85 % dels càncers de pulmó i que se subdivideix en dos subtipus: l’adenocarcinoma i el carcinoma de cèl·lules escamoses.
Interacció protumoral amb el receptor CD63
Els resultats van demostrar, en primer lloc, que els nivells elevats de TIMP-1 en càncer de pulmó es deuen al fet que els fibroblasts secreten «nivells patològics» d’aquesta proteïna. Després, també van detectar que el TIMP-1 provinent dels fibroblasts causa un augment de la proliferació i invasió tumoral quan interactua amb el receptor CD63 de les cèl·lules canceroses. I, finalment, van comprovar que «aquest eix protumoral format per la interacció entre el TIMP-1 i el CD63 es dona només en el subtipus d’adenocarcinoma i no en el carcinoma de cèl·lules escamoses», subratlla Jordi Alcaraz, que també és investigador del CIBERES.
Nova estratègia terapèutica
Aquests resultats poden facilitar el desenvolupament de noves teràpies dirigides contra aquesta interacció patològica. «El fet de saber que els pacients amb adenocarcinoma tenen uns fibroblasts hiperactius que secreten el TIMP-1 de manera excessiva ens permet plantejar l’ús de teràpies que n’impedeixin la secreció», explica Paula Duch.
En aquest sentit, l’estudi, a més de posar de manifest que els fibroblasts tenen un paper molt important en la progressió dels tumors, també obre una via per «atacar aquest eix protumoral» mitjançant fàrmacs antifibròtics, desenvolupats per inhibir les funcions patològiques d’aquestes cèl·lules. «La idea seria investigar, d’una banda, si els fàrmacs antifibròtics són capaços d’inhibir la secreció anòmala del TIMP-1 i, de l’altra, si aquesta inhibició redueix la progressió dels tumors d’adenocarcinoma», destaca la investigadora.
«A llarg termini —afegeix—, si aquesta aproximació funcionés, es podria plantejar l’ús d’aquests fàrmacs antifibròtics combinat amb teràpies anticancerígenes, com ara la immunoteràpia, que ataquessin altres aspectes del tumor».
Implicacions en altres tipus de càncer
Aquests resultats podrien traslladar-se a altres càncers, ja que la proteïna TIMP-1 també està extensament descrita com a biomarcador de mala prognosi en molts tipus de tumors sòlids. «Per tant, en altres tumors altament fibròtics amb nivells elevats de TIMP-1 i del seu receptor, el CD63, és probable que aquest eix també tingui un paper protumoral important», conclou Paula Duch.
Article de referència
Duch, P.; Díaz-Valdivia, N.; Ikemori, R.; Gabasa, M.; S. Radisky, E. S.; Arshakyan, M.; Gea-Sorlí, S.; Mateu-Bosch, A.; Bragado, P.; Josep Carrasco, J. Ll.; Mori, H.; Ramírez, J.; Teixidó, C.; Reguart, N.; Fillat, C.; Radisky, D. C.; Alcaraz, J. «Aberrant TIMP-1 overexpression in tumor-associated fibroblasts drives tumor progression through CD63 in lung adenocarcinoma». Matrix Biology, juliol de 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.matbio.2022.06.009
