Fins ara es considerava que la inflamació del fetge era el procés clau per al progrés de la malaltia. L’estudi demostra que no és tan important aquest procés inflamatori com el relacionat amb l’acumulació i l’activació de les plaquetes. Si s’inhibeix aquest procés, s’evita que l’esteatohepatitis progressi a un càncer de fetge.
L’estudi ha estat coordinat per Mathias Heikenwälder, investigador del Centre de Recerca del Cancer de Heidelberg, i ha comptat amb la participació de Josep M. Llovet, cap del grup de recerca translacional en oncologia hepàtica de l’IDIBAPS, professor ICREA i de la Universitat de Barcelona, i director del Liver Cancer Program a la Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York), i Roser Pinyol, investigadora del mateix grup de l’IDIBAPS.
Aquest treball s’emmarca en el projecte europeu HEP-CAR, finançat pel programa marc Horizon 2020 i que té per objectiu identificar els mecanismes moleculars que tenen un impacte directe en el desenvolupament del carcinoma hepatocel·lular (HCC).
Un problema sanitari en augment
La malaltia per fetge gras no alcohòlic és la malaltia crònica més freqüent del fetge en els països desenvolupats i es caracteritza per l’acumulació de greix als hepatòcits, les cèl·lules principals del fetge.
Hi ha diferents graus en la malaltia, que va des de l’esteatosi, en la qual l’acumulació de greix es produeix de forma aïllada al fetge, fins a l’esteatohepatitis, que apareix quan hi ha una inflamació i fibrosi progressives que poden desembocar en cirrosi i, finalment, càncer de fetge. Actualment, entre el 20-25% dels europeus i nord-americans tenen fetge gras, una quarta part dels quals desenvoluparà esteatohepatitis.
La incidència de fetge gras no alcohòlic ha augmentat significativament els darrers anys com a conseqüència del sedentarisme i els mals hàbits alimentaris. Els principals factors de risc per desenvolupar la malaltia són l’obesitat, el síndrome metabòlic, la resistència a la insulina i la diabetis de tipus 2.
L’esteatohepatitis pot conduir a un carcinoma hepatocel·lular, que representa el 90% dels tumors primaris de fetge i és la quarta causa de mort per càncer al món. Té una incidència de 850.000 nous casos l’any i és el tipus de càncer amb la taxa de creixement més ràpida als Estats Units i a Europa.
La malaltia per fetge gras no alcohòlic juga un paper important en aquest augment de la incidència. “Als Estats Units, l’esteatohepatitis causa un 15-20% dels casos de carcinoma hepatocel·lular. Trobar mecanismes per prevenir la progressió de la malaltia és clau per reduir aquesta taxa”, explica Josep M. Llovet.
Evitar l’agregació de plaquetes per frenar la progressió de la malaltia
El mecanisme d’aparició de l’esteatohepatitis s’ha relacionat amb la inflamació provocada pels microdipòsits de greix al fetge. Aquests dipòsits induirien estrès oxidatiu i una disminució de cèl·lules immunes T, essencials per a la vigilància i l’eliminació de cèl·lules canceroses. L’estudi publicat a Nature Medicine, realitzat en models animals, mostra, però, que les plaquetes també tenen un paper clau -desconegut fins ara- en l’aparició d’esteatohepatitis i la transició cap a càncer hepàtic.
Els investigadors han observat en models animals que tant el nombre de plaquetes com la seva activació i agregació augmenten de forma significativa en l’esteatohepatitis. Així mateix, han vist que el tractament amb antiagregants plaquetaris, que eviten l’acumulació i activació de plaquetes, sí que frena la progressió de la malaltia i és eficaç, per tant, en la prevenció de l’esteatohepatitis i del càncer de fetge. Per contra, l’administració d’antiinflamatoris convencionals no frena la progressió de la malaltia ni evita l’aparició del càncer de fetge.
En l’article els autors també demostren que els fetges de pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica presenten significativament més plaquetes en comparació amb pacients sans. Això obre la porta a un nou abordatge de la malaltia, en què se’n podria evitar la progressió amb l’administració d’antiagregants plaquetaris.
Els investigadors proposen una diana terapèutica selectiva, el receptor plaquetari GPIbα. “Es tracta d’un receptor de les plaquetes que si es bloqueja té un efecte antiagregant i no es produeix l’activació inflamatòria al fetge”, explica Roser Pinyol, coautora de l’estudi.
“Aquest estudi proposa un nou mecanisme pel qual l’esteatohepatitis progressa i pot acabar provocant carcinoma hepatocel·lular. Demostrem que el procés inflamatori està relacionat amb l’acumulació i l’activació plaquetària”, explica Josep M. Llovet. “Aquest canvi de paradigma ens permet plantejar el tractament amb un antiagregant selectiu com a estratègia per prevenir l’aparició de càncer de fetge en pacients amb esteatohepatitis”, conclou.
Referència de l’estudi:
Mohsen Malehmir, Dominik Pfister, Suchira Gallage, Marta Szydlowska, Donato Inverso3, Elena Kotsiliti, Valentina Leone, Moritz Peiseler, Bas G. J. Surewaard, Dominik Rath, Adnan Ali, Monika Julia Wolf, Hannah Drescher, Marc E. Healy, Daniel Dauch, Daniela Kroy, Oliver Krenkel, Marlene Kohlhepp, Thomas Engleitner, Alexander Olkus, Tjeerd Sijmonsma, Julia Volz, Carsten Deppermann, David Stegner, Patrick Helbling, César Nombela-Arrieta2, Anahita Rafiei, Martina Hinterleitner, Marcel Rall, Florian Baku, Oliver Borst, Caroline L. Wilson, Jack Leslie, Tracy O’Connor5 , Christopher J. Weston, David H. Adams, Lozan Sheriff, Ana Teijeiro, Marco Prinz, Ruzhica Bogeska, Natasha Anstee30,31, Malte N. Bongers, Mike Notohamiprodjo, Tobias Geisler, Dominic J. Withers, Jerry Ware, Derek A. Mann, Hellmut G. Augustin, Alexandros Vegiopoulos, Michael D. Milsom, Adam J. Rose, Patricia F. Lalor, Josep M. Llovet, Roser Pinyol, Frank Tacke, Roland Rad, Matthias Matter, Nabil Djouder, Paul Kubes, Percy A. Knolle, Kristian Unger, Lars Zender1, Bernhard Nieswandt, Meinrad Gawaz, Achim Weber and Mathias Heikenwalder.
Nature Medicine (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5
