Han desenvolupat un innovador sistema de cultiu en 3D, anomenat "epitelioides", que permet simular el comportament dels teixits epitelials, com l’esòfag, al laboratori. Així han caracteritzat el fenomen de la competició cel·lular, que confereix avantatge a les cèl·lules mutades respecte les no mutades i han identificat 49 gens que regulen aquesta competició al teixit esofàgic i que estan mutats en càncer d’esòfag.
Els primers autors de l'estudi, publicat a Nature Genetics, han estat l’Albert Herms, actualment investigador del grup Transport de lípids i malaltia de l'IDIBAPS, liderat per l’Albert Pol; David Fernandez Antoran i Maria Alcolea, del Sanger Institute. Els experiments de l'article es van realitzar durant el postdoc de l’Albert Herms al Sanger Institute i els darrers estudis s'han dut a terme al IDIBAPS.
Estudiar les mutacions en teixits envellits
A mesura que envellim, les nostres cèl·lules acumulen mutacions. En el cas de l’esòfag, la majoria de les cèl·lules presenten mutacions en edats avançades, el que planteja preguntes sobre com aquestes cèl·lules mutades aconsegueixen proliferar i quins factors afavoreixen la seva expansió. No obstant això, l'estudi d’aquests processos havia estat fins ara difícil per la falta de models de cultiu adequats que permetessin observar aquests fenòmens a llarg termini.
“Per tal de demostrar com afecten aquestes mutacions a les cèl·lules portadores és necessari desenvolupar sistemes de cultiu que es mantinguin inalterats durant setmanes o mesos”, apunta Albert Herms.
La creació d’un model 3D innovador
L’equip d’investigadors va desenvolupar un sistema de cultiu primari en 3D utilitzant cèl·lules epitelials de l’esòfag de ratolins, capaç de mantenir-se actiu durant mesos sense alteracions. Aquests "epitelioides" reprodueixen l’estructura i funció del teixit esofàgic, i poden regenerar-se en cas de “ferida” experimental. A diferència d'altres models de cultiu, com els organoides, els epitelioides no necessiten ser manipulats setmanalment i poden durar fins a un any mantenint-se genèticament estables.
“Aquest sistema no només permet observar el comportament de les cèl·lules de ratolí, sinó que també es pot aplicar en teixits humans, obrint una finestra per estudiar l’evolució de mutacions en teixits envellits”, assenyalen els investigadors.
Nous descobriments en l’expansió de mutacions a l’esòfag
Per demostrar la potencialitat d’aquest nou sistema de cultiu es va utilitzar per estudiar com cèl·lules amb determinades mutacions s’expandeixen en el cultiu substituint les cèl·lules normals, en un fenomen anomenat competició cel·lular.
Utilitzant tècniques avançades d’edició genètica es va confirmar l’efecte sobre el comportament cel·lular de la major part de gens que s’han trobat fins ara mutats en estudis de seqüenciació de esòfags humans normals, sense cap patologia. A mes, es van identificar 49 gens addicionals que regulen la competició cel·lular en l’epiteli de l’esòfag, i que s’han detectat mutats en càncer d’esòfag. Aquests resultats suggereixen que alguns d’aquests gens podrien trobar-se mutats al teixit abans de l’aparició del càncer.
Aquest descobriment suggereix que mutacions en determinats gens permeten que les cèl·lules mutants tinguin avantatge competitiu, desplaçant les cèl·lules sanes molt abans que es desenvolupi un tumor.
Quin és l’aplicabilitat d’aquest tipus de models?
La creació dels epitelioides representa un avenç significatiu en la investigació sobre com les mutacions afecten l’expansió cel·lular en teixits envellits. Aquest mètode relativament econòmic i de llarga durada ofereix una eina crucial per identificar els factors genètics que faciliten la colonització de teixits per cèl·lules mutants. En el futur, els epitelioides podrien ajudar a identificar estratègies per combatre la propagació de mutacions i prevenir la formació de càncer en teixits vulnerables, com l’esòfag.
“Aquest estudi subratlla la importància de desenvolupar models experimentals robustos que permetin entendre millor l'impacte de l’envelliment i les mutacions en els teixits humans”, conclou Albert Herms.
Referència de l’estudi:
Herms, A., Fernandez-Antoran, D., Alcolea, M.P. et al. Self-sustaining long-term 3D epithelioid cultures reveal drivers of clonal expansion in esophageal epithelium. Nat Genet 56, 2158–2173 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01875-8
