El paracetamol és un analgèsic d'ús molt estès. Diversos estudis han demostrat que a dosis elevades pot causar dany hepàtic per múltiples mecanismes, incloent una deficiència en l'eliminació de les mitocòndries danyades pel paracetamol en els hepatòcits, les cèl·lules majoritàries del fetge, en un procés anomenat mitofagia. A la mitofagia hi juguen un paper clau els lisosomes, compartiment crucial encarregat de la degradació de les restes cel·lulars, tot i que la contribució dels mateixos en la hepatotoxicitat causada pel paracetamol són desconeguts.
En el treball publicat a Scientific Reports els investigadors han utilitzat models genètics i farmacològics que causen acumulació de colesterol lisosomal per examinar el seu efecte en l'hepatotoxicitat per paracetamol. En el model genètic utilitzen ratolins deficients en l'enzim esfingomielinasa àcida (ASMasa), que regula la funcional lisosomal mitjançant el control dels nivells de colesterol i esfingolípids. La deficiència en aquest enzim causa la malaltia de Niemann-Pick (tipus A) que es caracteritza per una acumulació de colesterol en aquest orgànul en les cèl·lules de diferents òrgans, entre ells el fetge. El model farmacològic consisteix en l'administració d'un fàrmac inhibidor d'aquest enzim lisosomal, l'amitriptilina, un medicament antidepressiu de tipus tricíclic utilitzat en la clínica per tractar migranyes, mal neuropàtic, etc.
Així, gràcies a l'ús de ratolins knockout per a la ASMasa i del model farmacològic en el qual s'inhibeix aquest enzim, els investigadors han descrit una major susceptibilitat al paracetamol no només a dosis altes sinó també amb dosis no tòxiques. Els autors consideren que en pacients amb malalties lisosomals o persones que siguin tractades amb amitriptilina, s'hauria de tenir precaució i recomanar l'ús moderat del paracetamol per minimitzar la seva possible hepatotoxicitat.
Referència de l’article:
Lysosomal Cholesterol Accumulation Sensitizes To Acetaminophen Hepatotoxicity by Impairing Mitophagy
Anna Baulies, Vicent Ribas, Susana Núñez, Sandra Torres, Cristina Alarcón-Vila, Laura Martínez, Jo Suda, Maria D. Ybanez, Neil Kaplowitz, Carmen García-Ruiz & Jose C. Fernández-Checa
Scientific Reports 5, Article number: 18017 (2015). doi: 10.1038/srep18017