L'estudi l'han coordinat Ignacio Revuelta, investigador del programa 50/50 de l'IDIBAPS i cap del grup Recerca translacional en neoplàsia posttrasplantament, i Maria José Ramírez, investigadora postdoctoral del Laboratori Experimental de Nefrologia i Trasplantament (LENIT), i ha comptat amb la col·laboració de Josep M. Campistol, com a expert en el camp i, durant una part del projecte, director del LENIT. La primera signant del treball és Valeria Tubita, investigadora predoctoral del grup.
Les persones trasplantades de ronyó tenen una probabilitat lleugerament superior de desenvolupar càncer de còlon que la resta de la població, però el comportament del tumor és molt més agressiu. En canvi, altres tumors amb una incidència superior en aquests pacients que en la població general, tenen un comportament que també és més agressiu que en la població no immunodeprimida, però que no ho és tant com en el cas del càncer de còlon.
En un estudi previ del mateix grup es va determinar que les diferències entre població general no immunodeprimida i els pacients trasplantats es devien al diferent comportament (anti i pro-neoplàsic) dels diferents fàrmacs immunosupressors. Dos dels més utilitzats són els inhibidors de mTOR (sirolimus i everolimus), que tenen un efecte antiangiogènic i antiproliferatiu, i els inhibidors de la calcineurina (tacròlimus i ciclosporina A), que promouen la formació i progressió del tumor.
"Aquests dos tractaments juguen un paper diferent en el comportament del càncer a causa de les seves propietats no-immunosupressores oncològiques antagòniques. Els dos fàrmacs indueixen canvis en l'expressió de diversos gens en les cèl·lules metastàsiques del càncer i afecten el seu cicle cel·lular, proliferació i invasivitat, aspecte no evidenciat en aquelles cèl·lules oncogèniques sense potencial metastàsic ", assenyala Ignacio Revuelta.
Les vesícules extracel·lulars, entre elles els exosomes, són secretades per la majoria de les cèl·lules i estan involucrades en la comunicació entre les cèl·lules i en processos fisiològics i tumorals. La seva importància ha estat descrita en el creixement i supervivència de les cèl·lules del càncer colorectal. "Les vesícules extracel·lulars contenen proteïnes, micro RNAs, RNA missatger i fragments de DNA i altres molècules petites que poden modificar les propietats biològiques de les cèl·lules diana", expliquen els investigadors.
En funció del tipus cel·lular i el tractament farmacològic, la composició molecular de les vesícules extracel·lulars pot canviar de forma significativa. És per aquest motiu que els investigadors han analitzat, per primera vegada, l'efecte dels inhibidors de mTOR i els inhibidors de la calcineurina en el contingut de les vesícules extracel·lulars en cèl·lules metastàtiques i no metastàsiques de càncer de còlon.
Els resultats demostren que la producció de vesícules extracel·lulars és diferent en funció de la naturalesa de les línies cel·lulars de càncer de còlon i del fàrmac immunosupressor utilitzat. "Els inhibidors de mTOR provoquen un augment en la quantitat de vesícules secretades per les cèl·lules metastàsiques, mentre que el tractament amb inhibidors de la calcineurina redueix la seva producció", assenyala Valeria Tubita.
També han observat que els miRNAs que contenen les vesícules són diferents en funció del tractament i de la línia cel·lular. "Hem identificat tres miRNAs, que estan involucrats en el procés metastàtic i l'expressió és més gran quan el tractament utilitzat és amb un inhibidor de mTOR i, menor, en el cas dels inhibidors de la calcineurina", explica Maria José Ramírez.
Els resultats suggereixen que aquests tres miRNAs poden ser un mecanisme epigenètic induït pel tractament amb inhibidor de mTOR per regular el nínxol pre-metastàsic en pacients trasplantats amb càncer de còlon i frenar la seva evolució.
"Avançar en el coneixement dels mecanismes relacionats amb l'evolució del càncer en pacients trasplantats ens permetrà seleccionar el tractament immunosupressor més adequat en cada cas i proposar noves estratègies que permetin preservar el nou òrgan i, alhora, aturar la progressió del tumor", conclou Ignacio Revuelta.
Referència de l’article:
Effect of immunosuppression in miRNAs from extracellular vesicles of colorectal cancer and their influence on the pre-metastatic niche.
Tubita V, Segui-Barber J, Lozano JJ, Banon-Maneus E, Rovira J, Cucchiari D, Moya-Rull D, Oppenheimer F, Del Portillo H, Campistol JM, Diekmann F, Ramirez-Bajo MJ, Revuelta I.
Sci Rep. 2019 Aug 1;9(1):11177. doi: 10.1038/s41598-019-47581-y.
