La pèrdua de la identitat dels hepatòcits s'associa amb el deteriorament de la funció del fetge en l'hepatitis relacionada amb l'alcohol. En aquest context, els hepatòcits pateixen un procés anomenat desdiferenciació, és a dir, retrocedeixen a un estat més immadur i es converteixen en cèl·lules hepatobiliars. Ara, un estudi liderat per Pau Sancho-Bru, cap del grup IDIBAPS Plasticitat i reparació tissular en malalties hepàtiques, i el seu equip identifica els mecanismes responsables d’aquest fenomen.
El treball, publicat a la revista Journal of Hepatology, avalua els nivells d’expressió dels gens de les cèl·lules hepatobiliars. “Fins ara, per estudiar la desdiferenciació s’analitzaven mostres de teixit hepàtic sota el microscopi. Els resultats mostraven una població de cèl·lules diversa i heterogènia, que presentaven característiques hepàtiques, però també biliars”, explica Sancho-Bru. “Nosaltres hem anat un pas més enllà i hem seqüenciat l’ARN d’aquestes cèl·lules, obtingudes per microdissecció per captura làser. Aquesta tècnica permet aïllar cèl·lules específiques d'interès de regions microscòpiques de teixit, en el nostre cas el fetge de pacients amb hepatitis alcohòlica”.
Segons l’anàlisi bioinformàtic de les dades de la seqüenciació, el receptor CXCR4 podria jugar un paper clau en la desdiferenciació dels hepatòcits. “Sembla que hi ha una relació entre l’augment dels nivells d’expressió de CXCR4 i la pèrdua d’identitat dels hepatòcits i l’agreujament de l’hepatitis alcohòlica”, assenyala Beatriz Aguilar-Bravo, investigadora del grup de Sancho-Bru i primera autora de l’estudi. “Per tal de confirmar aquesta hipòtesi, vàrem simular el procés de desdiferenciació in vitro amb organoides derivats de mostres de pacients amb la malaltia. En aquests cultius cel·lulars en tres dimensions que reprodueixen les característiques del teixit real, vàrem observar que, efectivament, l’expressió de CXCR4 augmenta, mentre que els marcadors típics dels hepatòcits disminueixen, fet que demostra la pèrdua d’identitat”.
A més, en model de ratolí de malaltia hepàtica, la sobreexpressió de CXCR4 indueix la desdiferenciació dels hepatòcits i provoca danys al fetge. En canvi, la inhibició atenua la pèrdua d’identitat dels hepatòcits i atura la progressió del dany. “Tot plegat, indica que la via de CXCR4 podria ser una potencial diana terapèutica per prevenir la desdiferenciació dels hepatòcits. Així mateix, la troballa també posa de manifest la importància de controlar els processos de plasticitat cel·lular, a través dels quals les cèl·lules poden adquirir diferents identitats, en l’hepatitis crònica”, conclou Sancho-Bru.
L’estudi ha rebut finançament de l’Instituto de Salud Carlos III, l’European Foundation for Alcohol Research, l’Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) i el National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.
Article de referència
Aguilar-Bravo B, Ariño S, Blaya D, Pose E, Martinez García de la Torre RA, Latasa MU, Martínez-Sánchez C, Zanatto L, Sererols-Viñas L, Cantallops-Vilà P, Affo S, Coll M, Thillen X, Dubuquoy L, Avila MA, Argemi J, Paz AL, Nevzorova YA, Cubero FJ, Bataller R, Lozano JJ, Ginès P, Mathurin P, Sancho-Bru P. Hepatocyte dedifferentiation profiling in alcohol-related liver disease identifies CXCR4 as a driver of cell reprogramming. J Hepatol. 2023 Apr 21:S0168-8278(23)00236-2. doi: 10.1016/j.jhep.2023.04.013.
