El carcinoma hepatocel·lular, el càncer primari de fetge més comú, és un dels càncers més mortífers. Aquest càncer se sol desenvolupar en persones amb malalties hepàtiques cròniques prèvies com l'hepatitis vírica o el fetge gras resultant del consum d'alcohol, l’obesitat o la diabetis.
Per tal d’aprofundir en el coneixement de l’eficàcia de les diferents teràpies d’acord al perfil genètic, molecular i immunològic de cada tumor, en l’estudi publicat a Nature s’han creat diferents models experimentals que recapitulen els principals subtipus molecular de carcinoma hepatocellular. L’estudi ha comptat amb la participació de Josep M. Llovet, cap del grup de l'IDIBAPS en Recerca translacional en oncologia hepàtica, catedràtic de Medicina de la UB i professor ICREA, catedràtic de Medicina a l'Icahn School of Medicine del Mount Sinai,i quatre membres dels seu equip, Roser Pinyol, Albert Gris, Roger Esteban i Júlia Huguet. Aquesta recerca compta amb el suport de la Fundació "la Caixa" a través del Programa CaixaResearch de Recerca Traslacional en Càncer.
En el treball es presenten 25 nous models de ratolí, així com els respectius models d’organoids, que es corresponen fidelment amb els 4 subtipus moleculars principals del carcinoma hepatocel·lular humà. Aquests nous models constitueixen una plataforma pel cribratge de nous fàrmacs i avançar en la medicina personalitzada. De fet, en l'estudi s'identifica la cladribina com a teràpia prometedora en combinació amb la teràpia estàndard.
Josep M Llovet comenta: "Els models que hem desenvolupat són un gran avenç cap a la medicina personalitzada en el carcinoma heptocel·lular, ja que ens permeten seleccionar els tractaments en funció de les característiques moleculars de cada tumor. Aquest treball obre noves oportunitats per desenvolupar i testar teràpies més eficaces i específiques per als pacients amb càncer de fetge."
Optimització del procés de cribratge de fàrmacs
Primer es van testar els diferents tractaments en organoides derivats dels models murins. Els organoides són estructures tridimensionals, similars als òrgans en miniatura, que es creen a partir dels tumors dels mateixos ratolins. Aquests models recapitulen el perfil transcriptòmic, l'organització histològica i el potencial tumorogènic del tumor original, i són, per tant, una eina ideal pel cribratge ràpid de gran quantitat de fàrmacs. En l’estudi, els compostos que havien mostrat eficàcia en organoides es van testar en models més complexos com els de ratolí.
"Tenir models fiables és clau per poder testar amb agilitat la reutilització de fàrmacs o provar noves teràpies. A més, poden ser útils en les anàlisis posteriors per estudiar l'evolució, els mecanismes moleculars del tumor, o la resistència a determinats medicaments", afirma Josep M Llovet.
Per aquest estudi, a través d'aquesta plataforma de cribratge, s'han testat 147 molècules i s'ha identificat la cladribina, un compost que bloqueja la reparació de l'ADN que ja s'utilitza en altres càncers, com a una teràpia prometedora en combinació amb la teràpia estàndard que actualment s'administra als pacients amb carcinoma hepatocel·lular.
La fiabilitat dels nous models
Els models murins que es presenten en aquest treball inclouen algunes de les alteracions genètiques més freqüents en carcinoma hepatocel·lular en humans. Els models de ratolí resultants d'aquesta modificació genètica presentaven característiques moleculars i fisiopatològiques que coincidien amb la malaltia humana. També, el carcinoma en ratolins mostrava la mateixa estructura histològica que en humans i, com en les persones, era capaç de generar metàstasi extrahepàtiques. A més, les característiques del microambient tumoral en ratolins coincidia amb l'humà, demostrant l’alta fiabilitat dels nous models creats.
Aquest treball ha estat possible gràcies al recolzament de la Comissió Europea (Horizon Europe-Mission Cancer, THRIVE, Ref. 101136622), National Institues of Health (R01-CA273932-01, RO1DK56621 and RO1DK128289), l’Instituto Nacional de Salut Carlos III (Projecte PID2022-139365OB-I00, finançat per MICIU/AEI/10.13039/501100011033 and FEDER), l’Asociación Española Contra el Cáncer (PRYGN223117LLOV; Reto AECC 70% Supervivencia: RETOS245779LLOV), la Generalitat de Catalunya (AGAUR, 2021-SGR 01347), i la Fundació "la Caixa".
Referència de l’estudi:
Human-correlated genetic models identify precision therapy for liver cancer. Miryam Müller et al. 2025. 10.1038/s41586-025-08585-z
