El treball està coordinat pel Dr. Rubén Fernández-Santiago i el Dr. Mario Ezquerra del grup de Parkinson i Trastorns del Moviment de l'IDIBAPS, i és part d'un projecte col·laboratiu CIBERNED dirigit pel Dr. Eduardo Tolosa. En l’estudi hi ha col·laborat experts en àrees com l'epigenètica (Dr. Ignacio Martín-Subero, UB-IDIBAPS), la medicina regenerativa (Dra. Antonella Consiglio, Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona; Dr. Ángel Raya, Institut de Bioenginyeria de Catalunya), i la neurociència (Dr. Miquel Vila, Vall d'Hebron Institut de Recerca), entre altres.
La malaltia de Parkinson és una malaltia neurodegenerativa multifactorial els mecanismes de la qual són poc coneguts. Això es deu en part al fet que les neurones dopaminèrgiques afectades per la malaltia es troben en una regió cerebral profunda anomenada substantia nigra que és només accessible post-mortem després de molts anys de malaltia del pacient i quan la majoria d'aquestes cèl·lules ja han degenerat.
En l'estudi, els investigadors van aïllar cèl·lules somàtiques obtingudes per biòpsia de pell de pacients (fibroblasts), les van reprogramar en cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC), i les van diferenciar en neurones dopaminèrgiques. A continuació, van analitzar l'epigenoma i el transcriptoma de les neurones dopaminèrgiques i van identificar per primera vegada més de 2.000 canvis epigenètics, i també d'expressió gènica, distribuïts al llarg de tot el genoma dels pacients.
"Aquestes alteracions epigenètiques podrien tenir gran importància en la malaltia de Parkinson ja que l'epigenoma és el conjunt de mecanismes moleculars que permeten activar o desactivar l'expressió del genoma" afirma el Dr. Fernández-Santiago, primer signant del treball. De fet, els investigadors van detectar que la majoria dels canvis epigenètics afecten regions reguladores clau denominades enhancers, i estan relacionats amb el dèficit d'una xarxa de factors de transcripció rellevants per al Parkinson. A més les alteracions epigenètiques precedeixen a altres canvis moleculars característics de la malaltia, descrits anteriorment per aquest equip a EMBO Molecular Medicine.
Un altre gran avenç és que l'estudi compara per primera vegada l'epigenoma de pacients amb Parkinson esporàdic (90-95% dels casos), i amb Parkinson familiar associat a mutacions en el gen LRRK2, descobrint que les dues formes comparteixen idèntiques alteracions epigenètiques entre si respecte a persones sanes. Aquests resultats indiquen que les formes esporàdiques i les formes familiars de Parkinson podrien compartir mecanismes comuns, almenys des del punt de vista epigenètic, el que obre la porta a possibles tractaments comuns en el futur.
El treball també descriu que les alteracions epigenètiques detectades en el Parkinson no estan presents en fibroblasts, en cèl·lules mare iPSC, o en altres tipus de neurones i es posen de manifest específicament només després de la diferenciació en neurones dopaminèrgiques. Aquests resultats suggereixen que la malaltia de Parkinson podria tenir un caràcter sistèmic i afectar de forma global a l'organisme, "és a dir, que els mateixos fibroblasts podrien tenir ja algun tipus de defecte molecular, degut, en part, a la història ambiental de l'individu, i que només seria patogènic en les neurones dopaminèrgique ", comenta el Dr. Ezquerra.
L'estudi representa la primera evidència que hi ha canvis epigenètics que afecten les neurones dopaminèrgiques en la malaltia de Parkinson i, per la novetat dels seus resultats, posiciona als científics espanyols en el camp de recerca emergent de l'epigenètica de les malalties neurodegeneratives.
Referència de l’article:
Aberrant epigenome in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson's disease patients.
Fernández-Santiago R, Carballo-Carbajal I, Castellano G, Torrent R, Richaud Y, Sánchez-Danés A, Vilarrasa-Blasi R, Sánchez-Pla A, Mosquera JL, Soriano J, López-Barneo J, Canals JM, Alberch J, Raya Á, Vila M, Consiglio A, Martín-Subero JI, Ezquerra M, Tolosa E.
EMBO Mol Med. 2015 Oct 29;7(12):1529-46. doi: 10.15252/emmm.201505439.
Vídeo il·lustratiu sobre l'article: http://embopress.org/video_EMM-2015-05439