Als països occidentals, la cirrosi hepàtica es troba entre les primeres 10causesde mort en adults. És una malaltia molt freqüenta Espanya i la primera causa de trasplantament hepàtic al país. Té un alt índex d’ingressos hospitalaris i consum de recursos sanitaris degut a les complicacions que es produeixen en les fases avançades de la malaltia.
Efecte reparador pervers
La cirrosi és una lesió crònica del fetge caracteritzada per l'acumulació de cicatrius (nòduls fibrosos) en el teixit que interfereixen en l'estructura i el funcionament normal de l'òrgan. Les principals causes de les lesions hepàtiques cròniques són l'alcoholisme, l'hepatitis C i, en nombre creixent, l'obesitat.
El cúmul de cicatrius complica la circulació de la sang a través del fetge, generant hipertensió portal (de la vena porta). Per alliberar pressió a la vena, es generen vasos sanguinis col·laterals, fora del fetge. El problema llavors és doble, primer perquè encara arriba menys sang al fetge el que genera més dany hepàtic i, a més, els vasos són de mala qualitat (angiogènesi patològica).
"Les cèl·lules hepàtiques intenten reparar les lesions però la manera en què ho fan és nefasta per a l'òrgan. És un cercle que es va amplificant i que acaba sent molt crític per a la vida dels pacients. A més, els vasos col·laterals formen varius a l'esòfag i estómac dels pacients amb cirrosi; aquestes varius són molt fràgils i són propenses a trencar-se causant hemorràgies intenses molt difícils d'aturar", explica Mercedes Fernández, de l'IDIBAPS i co-líder de l'estudi. "Per això, una teràpia dirigida a revertir els vasos patològics, que no existeix ara per ara, seria eficient", afegeix.
Una diana anomenada CPEB4
La principal proteïna efectora en la generació de vasos sanguinis és VEGF (vascular endothelialgrowth factor). "Tots els fàrmacs actuals que busquen evitar la neovascularització es basen en inhibir VEGF o els receptors de VEGF però el problema és que atacant aquesta proteïna de manera indiscriminada inhabilites la generació normal de vasos amb el que els efectes adversos són intolerables", explica Méndez de l’IRB Barcelona.
Arran d'un estudi anterior publicat a Nature Medicine, Méndez ja havia descobert al costat d'investigadors de l'Hospital del Mar de Barcelona, que les CPEB intervenen en la generació de vasos sanguinis en càncer de pàncrees i cervell. Donada la urgència de trobar noves dianes per a l'angiogènesi patològica, Méndez i Fernández van iniciar una col·laboració per estudiar el rol de CPEB4 en angiogènesi patològica en el context de la cirrosi, on la neovascularització és molt abundant.
"El més bonic del treball és que vam demostrar que interferint en les proteïnes CPEB4 eliminem únicament la formació de vasos patològics, mentre que la vascularització positiva es manté intacta", assenyala Méndez. Els experiments en cèl·lules en vitro, en models animals i en mostres procedents de pacients amb cirrosi han revelat els mecanismes moleculars pels quals l'augment de la CPEB4 afavoreix la sobreexpressió de VEGF en cirrosi.
De cirrosi a càncer de fetge
El cercle reparador en què entra el fetge empitjora tant la situació que provoca que els nòduls de regeneració, amb alts nivells de CPEB4, acabin formant hepatocarcinomes, sostenen els investigadors. En aquest context, l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) ha atorgat més d'un milió d'euros al tàndem Méndez-Fernández, qui juntament amb Jordi Bruix de l'IDIBAPS-Hospital Clínic, treballaran de forma coordinada per desentranyar el paper d'aquesta molècula i proposar un tractament per als hepatocarcinomes, el principal càncer de fetge i la tercera causa de mort per càncer al món, amb una taxa de supervivència als 5 anys inferior al 10%.
En paral·lel, el laboratori de Méndez a l'IRB Barcelona té en marxa un projecte d'investigació d'inhibidors de CPEB4. L'any passat van aconseguir revelar les estructures atòmiques d'aquestes proteïnes, pas previ al disseny computacional d'inhibidors, que estan desenvolupant en col·laboració amb Modesto Orozco en el mateix centre. A més, i amb el suport de la Fundació Botín, Méndez té a punt un mètode per testar inhibidors de CPEB4 per accelerar la detecció de les molècules terapèutiques amb més potencial.
Imatge: Vasos patològics (cercles blancs), amb abudant expressió de proteïna CEPB4, en un teixit cirròtic (IRB Barcelona/IDIBAPS)
Article de referència:
Calderone V, Gallego J, Fernandez-Miranda G, Garcia-Pras E, Maillo C, Berzigotti A, Mejias M, Bava FA, Angulo-Urarte A, Graupera M, Navarro P, Bosch J, Fernandez M*, Mendez R*.
Gastroenterology (2015). doi: 10.1053/j.gastro.2015.11.038