Alteracions en les interaccions entre orgànuls dins les neurones provoquen obesitat

Un treball encapçalat pel Dr. Marc Claret, investigador Miguel Servet-ISCIII de l’IDIBAPS, descriu el paper central de la Mitofusina-2 en les neurones POMC en aquest procés. L’estudi, amb Marc Schneeberger, investigador predoctoral (Universitat de Barcelona), com a primer signant i impulsat per l’Obra Social “la Caixa” en el marc del programa de RecerCaixa de l’Obra Social “la Caixa” i l’ACUP, ha aconseguit protagonitzar la portada del darrer exemplar de la revista Cell.

Treballs anteriors havien descrit que les neurones hipotalàmiques resistents a l’efecte de la leptina, que atura les ganes d’ingerir aliments, presentaven estrès al seu reticle endoplasmàtic. El reticle endoplasmàtic és un orgànul de la cèl·lula encarregat, entre d’altres funcions, de la formació i maduració de les proteïnes codificades al genoma i la seva distribució per la cèl·lula o fora d’ella. Quan aquest orgànul no funciona correctament les proteïnes no queden ben formades i s’acumulen, impedint que es desenvolupin amb normalitat algunes funcions cel·lulars. El treball encapçalat per investigadors de l’IDIBAPS demostra com aquest estrès del reticle endoplasmàtic ve precedit d’una separació física entre el reticle endoplasmàtic i les mitocòndries.

Les mitocòndries són un orgànul cel·lular relacionat amb la generació d’energia que està agafant protagonisme en investigacions relacionades amb patologies com la fibrosi hepàtica o les malalties neurodegeneratives. Les mitocòndries són nombroses dins les cèl·lules i sovint estan unides al reticle endoplasmàtic gràcies a la proteïna Mitofusina-2. Quan els ratolins investigats en aquest treball ingerien una dieta rica en greixos, els nivells de Mitofusina-2 a les neurones POMC disminuïen. Com a conseqüència, el reticle endoplasmàtic i les mitocòndries es desenganxaven provocant l’estrès al reticle endoplasmàtic i l’aparició de resistència a l’efecte de la leptina.

Per tal d’entendre amb més detall el paper de la Mitofusina-2 en el desenvolupament de la resistència a la leptina i l’obesitat, es van generar ratolins transgènics que no tenien Mitofusina-2 a les neurones POMC. Aquests animals mengen més, guanyen pes excessiu degut a una acumulació de greix i tenen els sistemes de sacietat i de despesa energètica alterats. La causa d’aquestes alteracions és la presència d’estrès al reticle endoplasmàtic de les neurones POMC, fet que impedeix l’alliberament d’un neuropèptid que suprimeix la gana. Quan es reverteix l’estrès al reticle endoplasmàtic, mitjançant un tractament farmacològic, aquestes alteracions es normalitzen i els ratolins recuperen un comportament normal.

Així doncs, aquest treball publicat a Cell demostra que una dieta rica en greixos pot alterar el mecanisme de regulació de la gana a través del seu efecte sobre la proteïna Mitofusina-2 de les neurones POMC de l’hipotàlem. Aquest descobriment descriu, per primer cop, un mecanisme molecular que permet relacionar l’estrès de reticle endoplasmàtic, la resistència a la leptina i la desregulació de la gana i el pes corporal. Alguns dels experiments s’han fet en col·laboració amb el grup del Dr. Antonio Zorzano, expert en Mitufosina-2, de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB), i amb el del Dr. Tamas L. Horvathde la Universitat de Yale, un equip que signa un altre treball sobre aquest tema al mateix exemplar de Cell però basat en un altre tipus de neurones. L’estudi, que és un dels primers projectes seleccionats dins del programa RecerCaixa de l’Obra Social “la Caixa” i l’ACUP, descriu un mecanisme molecular que té un paper central en una de les principals epidèmies de la societat moderna, l’obesitat. Ara caldrà seguir treballant per estudiar-ne les possibilitats com a diana terapèutica.

RecerCaixa és un programa d’impuls a la recerca científica d’excel·lència a Catalunya promogut per l’Associació Catalana d’Universitats Públiques (ACUP) i l’Obra Social ”la Caixa”. Aquesta iniciativa es va posar en marxa l’any 2010 amb una convocatòria d’ajuts a la recerca, amb la intenció d’impulsar els millors projectes de recerca dels grups i investigadors que treballen a Catalunya, procedents tant d’universitats públiques i privades com de centres de recerca .En total, des de la posada en marxa del programa l’any 2010, l’Obra Social “la Caixa” ha impulsat 68 treballs de recerca als que ha destinat un total de 4,6 milions d’euros.

L’IDIBAPS - Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - és el centre de recerca biomèdica promogut per l’Hospital Clínic de Barcelona, la Universitat de Barcelona, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas i la Generalitat de Catalunya. Creat el 1996, l’IDIBAPS assumeix el compromís d’impulsar la recerca translacional, la innovació i l’avenç tecnològic en el camp de la biomedicina, a través de diferents programes que giren a l’entorn de malalties d’alta prevalença, morbilitat i mortalitat al nostre país.

Referència de l'article: Marc Schneeberger, Marcelo O Dietrich, David Sebastián, Mónica Imbernón, Carlos Castaño, Ainhoa García, Yaiza Esteban, Alba Gonzalez-Franquesa, Ignacio Castrillón Rodríguez, Analía Bortolozzi, Pablo M Garcia-Roves, Ramon Gomis, Ruben Nogueiras, Tamas L Horvath, Antonio Zorzano and Marc Claret. Mitofusin-2 in POMC neurons connects ER stress with leptin resistance and energy imbalance. Cell, Volume 155, Issue 1, 172-187, 26 September 2013. 10.1016/j.cell.2013.09.003 Llegiu l'article