El tractament amb deferiprona en pacients amb malaltia de Parkinson primerenca que no han rebut encara tractament amb levodopa ni amb altres medicaments dopaminèrgics, no aporta benefici clínic i, altrament, s'ha associat a un empitjorament dels símptomes motors. Així conclou un estudi internacional dut a terme pel consorci FAIRPARK-II, que ha comptat amb la participació de Yaroslau Compta, investigador del grup Malaltia de Parkinson i altres trastorns neurodegeneratius del moviment: recerca clínica i experimental de l’IDIBAPS, així com Jaume Kulisevski de l'Institut de recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau i Dolores Vilas de l’Hospital Germans Trias i Pujol. El treball, coordinat per Compta en l'àmbit estatal, s’ha publicat a la revista The New England Journal Of Medicine, acompanyat d'una editorial sobre el tema.
La malaltia de Parkinson és un trastorn neurodegeneratiu que afecta milions de persones a tot el món i es caracteritza per la pèrdua de les neurones que produeixen dopamina, una molècula cerebral fonamental per al control dels moviments normals del cos. Hi ha diversos medicaments que permeten suplementar la manca de dopamina en aquests pacients i que ajuden a millorar els símptomes, però no eviten la pèrdua de neurones ni la progressió de la malaltia.
L'acumulació anormal de ferro al cervell és una de les característiques del Parkinson. L’excés d’aquesta substància s’ha associat amb la pèrdua de neurones productores de dopamina. Per això, reduir l’excés de ferro constitueix un dels objectius dels investigadors. No obstant això, aquest mineral té un paper important en molts processos biològics necessaris per al funcionament normal del cos, entre els quals hi ha la producció de dopamina. És a dir, el ferro pot tenir efectes tant beneficiosos com perjudicials per a l’organisme.
La deferiprona és un fàrmac que té l'habilitat d'eliminar l'excés de ferro a les zones on s'acumula de forma anòmala i redistribuir-lo en d'altres que ho necessiten. Aquesta molècula s'ha fet servir, des de fa temps, per tractar la sobrecàrrega de ferro que apareix després de múltiples transfusions en una malaltia de la sang anomenada talassèmia.
Dades aparentment contradictòries
Dos assaigs clínics previs en què van participar 40 i 22 pacients amb malaltia de Parkinson de diagnòstic recent van suggerir que la deferiprona afegida al tractament amb medicaments que suplementen la dopamina, com la L-DOPA, no només reduïa l'acumulació de ferro al cervell, sinó que podia millorar la discapacitat motora.
A l'estudi FAIRPARK-II, liderat per David Devos a l'Hospital Universitari de Lille, França, els investigadors van analitzar dades de 372 pacients amb Parkinson de diagnòstic recent —quan la quantitat de neurones productores de dopamina encara està conservada— i encara sense tractament de suplementació de dopamina, procedents de 23 centres mèdics europeus, entre els quals hi ha Sant Pau i el Clínic de Barcelona.
L'objectiu era comprovar si la deferiprona podia ser útil per alentir la progressió del Parkinson. Sorprenentment, els resultats van demostrar que, al cap de 36 setmanes de seguiment, els participants que havien rebut aquest tractament tenien pitjors puntuacions a les escales que mesuren els símptomes de la malaltia respecte als que havien rebut placebo. És a dir, els pacients del grup control havien empitjorat, però els del grup que va rebre la deferiprona encara més.
Els resultats d’aquest treball contrasten amb els de 4 assajos clínics independents previs més, en els quals l'empitjorament dels símptomes no es va observar en administrar la deferiprona. Els investigadors creuen que la clau podria estar en la manca de suplementació de dopamina, per la qual cosa ara proposen fer nous estudis combinant deferiprona amb suplementació dopaminèrgica per comprovar els efectes en fases inicials de la malaltia. De moment, es manté la hipòtesi que, a la llarga, la reducció del ferro és beneficiosa per frenar l'evolució de la malaltia.
“Amb aquest assaig hem après que si bé, d'una banda, l’acumulació de ferro a les neurones pot ser deleteri, de l’altra el seu augment a la substància negra podria ser també una manera de compensar la manca de dopamina", explica Compta. “Per tant, ens plantegem, a la vista que els assaigs previs on no estava exclosa la teràpia dopaminèrgica els pacients no van empitjorar amb deferiprona, que un assaig clínic on es combinin ambdues teràpies podria eliminar la variable de confusió del dèficit dopaminèrgic i permetre avaluar de forma adequada el potencial de la deferidona per modificar l'evolució de la malaltia. Aquesta és el següent pas que es planteja fer des del consorci FAIRPARK liderat per Devos.”
La possible explicació de la paradoxa
En el moment que es diagnostica a algú amb la malaltia de Parkinson ja ha perdut al voltant del 70% de les neurones que produeixen dopamina al cervell. Per tant, les neurones supervivents tenen una sobrecàrrega de feina per mantenir els nivells necessaris de dopamina i facilitar la mobilitat de la persona. Com s'ha esmentat, el ferro té funcions importants en l'organisme, una d’elles és com a cofactor de l'enzim tirosina-hidroxilasa, fonamental per a la producció de dopamina. Així doncs, podria ser que en les fases inicials de la malaltia de Parkinson el ferro en realitat ajudi les neurones a mantenir la producció de dopamina, només tornant-se tòxic en fases posteriors. Per això l'eliminació de ferro amb fàrmacs com la deferiprona en fases inicials de la malaltia podria explicar l'empitjorament dels pacients en reduir la producció de dopamina, mentre que la deferiprona podria evitar els efectes nocius del ferro en fases posteriors, d'acord amb els assaigs clínics previs.
D'altra banda, la Levodopa és el precursor immediat de la dopamina i no necessita la tirosina-hidroxilasa per convertir-se en dopamina, reposant ràpidament els nivells de dopamina, facilitant la mobilitat de la persona i esquivant, per tant, l'efecte negatiu de la deferiprona sobre la tirosina-hidroxilasa. En conseqüència, la hipòtesi és que en els pacients tractats amb Levodopa només es veurien els efectes positius de la deferiprona mitjançant la reducció dels nivells perjudicials de ferro acumulat, però no el seu efecte negatiu sobre la producció de dopamina.
Article de referència
Devos D, Labreuche J, Rascol O, Corvol JC, Duhamel A, Guyon Delannoy P, Poewe W, Compta Y, Pavese N, Růžička E, Dušek P, Post B, Bloem BR, Berg D, Maetzler W, Otto M, Habert MO, Lehericy S, Ferreira J, Dodel R, Tranchant C, Eusebio A, Thobois S, Marques AR, Meissner WG, Ory-Magne F, Walter U, de Bie RMA, Gago M, Vilas D, Kulisevsky J, Januario C, Coelho MVS, Behnke S, Worth P, Seppi K, Ouk T, Potey C, Leclercq C, Viard R, Kuchcinski G, Lopes R, Pruvo JP, Pigny P, Garçon G, Simonin O, Carpentier J, Rolland AS, Nyholm D, Scherfler C, Mangin JF, Chupin M, Bordet R, Dexter DT, Fradette C, Spino M, Tricta F, Ayton S, Bush AI, Devedjian JC, Duce JA, Cabantchik I, Defebvre L, Deplanque D, Moreau C; FAIRPARK-II Study Group. Trial of Deferiprone in Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2022 Dec 1;387(22):2045-2055.
