La composició i la densitat de les cèl·lules immunes que componen el microambient tumoral no és rellevant a l'hora de predir una resposta completa patològica del tumor al tractament amb fàrmacs anti-HER2. La clau és conèixer la localització i l'activitat d'aquestes cèl·lules. En concret saber si es troben en contacte amb les cèl·lules tumorals i si estan exhaustes o no.
Aquesta és una de les conclusions que es desprenen de l'estudi coordinat pel Dr. Aleix Prat, cap del Servei de Oncologia Mèdica del Clínic, del grup Genòmica translacional i teràpies dirigides en tumors sòlids de l'IDIBAPS i president de SOLTI, i pel Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grup d’Oncologia Molecular del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), que forma part de Campus Vall d’Hebron, publicat recentment a la revista npj Precision Oncology.
Aquest estudi s'ha realitzat a partir de les mostres de tumor obtingudes durant l'assaig clínic PAMELA, promogut pel grup acadèmic de recerca SOLTI, del qual el Dr. Aleix Prat va ser coinvestigador principal. "L'estudi PAMELA va ser el primer treball que va demostrar, el 2017, la utilitat d'un predictor genòmic en càncer de mama HER2+. Vam recollir mostres abans, durant i després del tractament en pacients amb càncer de mama HER2+, per avaluar la resposta al tractament combinat de lapatinib-trastuzumab sense quimioteràpia", explica el Dr. Aleix Prat. "Ara, al costat de l'equip del VHIO hem avançat cap a un coneixement més profund del microambient tumoral. Hem vist que caracteritzar la població de cèl·lules immunitàries, que tenen un paper rellevant en el desenvolupament del tumor, ens pot ajudar a predir la resposta als diferents tractaments que hi ha actualment en desenvolupament", afegeix.
Una nova tècnica per analitzar el microambient tumoral
Aquest treball ha estat possible gràcies a l'ús d'una nova metodologia desenvolupada al VHIO, la immunohistoquímica de nova generació, que ha permès estudiar el microambient d'una manera innovadora, multiplexant diferents biomarcadors en una mateixa mostra intacta de teixit tumoral per analitzar-los in situ. D'aquesta manera, gràcies a aquesta tecnologia –que ha estat validada en l'estudi que ara es publica– és possible conèixer tres dades importants: en primer lloc, tant la densitat com la composició dels diferents subtipus de cèl·lules immunes dins el tumor; en segon lloc, la localització d'aquestes cèl·lules, i saber si estan en contacte amb les cèl·lules tumorals o si són lluny, i finalment, l’activitat, és a dir, si resulten més o menys funcionals tenint en compte la seva capacitat proliferativa.
"Les dades que hem obtingut ens permeten arribar a la conclusió que la comprensió de la biologia del tumor i les característiques del microambient resultant tenen implicacions crucials per al disseny de noves estratègies per reduir o intensificar la teràpia sistèmica en l'etapa inicial del càncer de mama HER2+", afegeix el Dr. Nuciforo.
Tot i tenir un paper reconegut en el càncer de mama HER2+, la composició, la localització i l’orientació funcional de les cèl·lules immunes dins el microambient tumoral, així com la seva dinàmica durant el tractament anti-HER2, és en gran part desconeguda. "Nosaltres hem aprofitat la cohort de l'assaig PAMELA, en la qual es tractava aquest tipus de pacients sense utilitzar quimioteràpia, per conèixer com aquests tractaments anti-HER2 modulaven aquest microambient en funció de la biologia del tumor", explica el Dr. Paolo Nuciforo .
La importància de la localització de les cèl·lules tumorals
La principal conclusió va ser que la densitat i la composició de les cèl·lules immunes no aporten una informació addicional respecte de la determinació de limfòcits estromals intratumorals, també anomenats TILS, per predir una resposta patològica completa després del tractament. Gràcies a l'anàlisi composicional es va poder descobrir que els tractaments que bloquegen HER2 tenen com a resultat un increment harmònic de tots els tipus de limfòcits T.
No obstant això, gràcies a la nova metodologia desenvolupada per l'equip del Dr. Nuciforo, que permet determinar la localització d'aquestes cèl·lules T, es va poder comprovar que per aconseguir una resposta les cèl·lules immunes havien d'estar molt a prop o en contacte amb les cèl·lules tumorals . "Així vam poder veure que el que era realment important era la localització, no només que es produís un increment en les diferents subpoblacions de cèl·lules immunes", concreta el Dr. Nuciforo.
Diferents respostes immunològiques segons la biologia del tumor
Aquest treball de recerca també ha servit per estudiar com la biologia del tumor determina la composició del microambient immune. "Els nostres resultats mostren que no tots els càncers de mama HER2+ són inmunogènicament iguals, és a dir, no tenen la mateixa capacitat d'activar el sistema immune". Tot i que en general no es va trobar una diferència significativa en la quantitat de cèl·lules immunes segons el subtipus de tumor, sí que es va veure que hi havia més proporció de cèl·lules immunes activades en tumors de tipus basal i HER2+ en comparació amb els tumors luminals.
"Aquests resultats apunten la importància de la biologia tumoral en l'activació del sistema immunològic i podrien explicar, almenys en part, per què els càncers de mama triple negatiu i HER2+ són més immunogènics que els luminals, i per tant potencialment més sensibles als inhibidors dels punts de control immunitari, una de les tipologies d'immunoteràpia que hi ha actualment", explica el Dr. Paolo Nuciforo. En concret l'estat dels receptors hormonals sembla que està associat amb la capacitat dels tumors de mama HER2+ d’inflamar menys després de l'aplicació dels tractaments de bloqueig d'HER2.
TILS en el punt de mira: reactivar els limfòcits T exhausts
Així mateix, el treball realitzat per investigadors del VHIO, de l'Hospital Clínic-IDIBAPS i SOLTI ha servit per observar com els TILS disminueixen en aquelles pacients que han aconseguit una resposta completa després de la cirurgia. No obstant això, en aquelles pacients que encara presentaven un tumor residual continuava produint-se una infiltració de cèl·lules immunes, però que no resultava eficaç. "Creiem que això pot ser perquè les cèl·lules immunes queden exhaustes i ja no són capaces de continuar lluitant contra les cèl·lules tumorals", afegeix el Dr. Aleix Prat, que conclou explicant que "totes aquestes troballes tenen implicacions crucials per a l'èxit del bloqueig de punts de control i teràpies CAR-T i apunta que les pacients amb TILS alts i malaltia residual podrien ser bones candidates per a assajos clínics que avaluïn la inhibició del punt de control immunològic adjuvant".
Tot el coneixement generat en aquest treball de gran complexitat obre la porta en un futur a noves estratègies combinades d'immunoteràpia i tractaments en càncer de mama HER2+.
Referencia:
G. Griguolo, G. Serna, T. Pascual, R. Fasani, X. Guardia, N. Chic, L. Paré, S. Pernas, M. Muñoz, M. Oliveira, M. Vidal, A. Llombart-Cussac, J. Cortés, P. Galván, B. Bermejo, N. Martínez, R. López, S. Morales, I. Garau, L. Manso, J. Alarcón, E. Martínez, P. Villagrasa, A. Prat & P. Nuciforo. Immune microenvironment characterisation and dynamics during anti-HER2-based neoadjuvant treatment in HER2-positive breast cancer. npj Precis. Onc. 5, 23 (2021). https://doi.org/10.1038/s41698-021-00163-6
