La inflamació del fetge sovint s’associa al desenvolupament de les malalties hepàtiques cròniques. Un dels tipus cel·lulars implicats en la progressió d’aquestes malalties són els macròfags. De fet, l’activació d’aquestes cèl·lules del sistema immunitari constitueix un indicador de la probabilitat de supervivència dels pacients amb cirrosi. “No obstant això, els macròfags també participen en la regeneració del teixit. Per tant, cal trobar estratègies que permetin modular el seu comportament i promoure la resolució de la malaltia”, explica Pedro Melgar-Lesmes, investigador del grup IDIBAPS Recerca translacional en noves estratègies terapèutiques i diagnòstiques en malalties hepàtiques, dirigit per Manuel Morales-Ruiz, qui va rellevar Wladimiro Jiménez, a finals de l’any 2022.
Melgar-Lesmes ha liderat un estudi, publicat a la revista Science Translational Medicine, que identifica la proteïna RNF41 com un factor clau per controlar la inflamació i la fibrosi i regenerar el fetge. “En macròfags aïllats de mostres de pacients amb cirrosi i de ratolins amb fibrosi, l’expressió d’aquesta proteïna disminueix”, declara Alazne Moreno-Lanceta, primera autora de l’article. “Així mateix, hi ha evidències que RNF41 interacciona amb els receptors d’unes proteïnes inflamatòries, anomenades citocines, fet que suggereix que la inflamació crònica podria ser la responsable de la reducció dels nivells de RNF41. Per tal de corroborar aquesta hipòtesi, vàrem tractar macròfags humans i murins en cultiu amb la citocina TNF-alfa. Durant les primeres 24 hores, l’expressió de RNF41 va augmentar, però transcorregut aquest temps, va disminuir de forma significativa”.
Aquests resultats varen dur els investigadors a dissenyar una teràpia gènica amb nanopartícules de grafit per tal de restaurar els nivells de RNF41 als macròfags. “En ratolins amb fibrosi hepàtica, el tractament va reduir un 86% l’àrea fibròtica i va promoure la recuperació de l’estructura del teixit del fetge”, assenyala Melgar-Lesmes. “A més, l’expressió de RNF41 va afavorir la regeneració dels hepatòcits. De fet, en ratolins sans als quals vàrem extirpar un 70% del fetge, l’administració de les nanopartícules va contribuir a la reconstrucció del teixit”.
Per acabar de confirmar el paper de RNF41 els investigadors van dur a terme una sèrie d’experiments eliminant completament la proteïna i els resultats varen ser totalment oposats. La inflamació i el dany hepàtic varen augmentar, com també ho va fer la mortalitat entre els animals. “La troballa sembla indicar que l’expressió de RNF41 en macròfags regula la inflamació, la fibrosi i la regeneració hepàtica. Així doncs, aquesta proteïna podria ser una nova diana terapèutica per a les malalties hepàtiques cròniques i altres malalties caracteritzades per la inflamació i la fibrosi”, conclou l’investigador.
L’estudi, en el qual també hi ha participat Elazer R. Edelman, Director del IMES-MIT, de Massachusetts, ha rebut finançament del Ministerio de Ciencia e Innovación i dels programes Ramón y Cajal i Beatriu de Pinos.
Article de referència
Moreno-Lanceta A, Medrano-Bosch M, Fundora Y, Perramón M, Aspas J, Parra-Robert M, Baena S, Fondevila C, Edelman ER, Jiménez W, Melgar-Lesmes P. RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration. Sci Transl Med. 2023 Jul 12;15(704):eabq6225. doi: 10.1126/scitranslmed.abq6225.
