El càncer de pàncrees és un dels tumors del sistema digestiu més agressius i amb pitjor pronòstic. Només entre el 5 i el 10% dels pacients sobreviu cinc anys després del diagnòstic. Sovint els pacients presenten símptomes fins que la malaltia es troba en estadis avançats i afecta altres òrgans, fet que n’endarrereix la detecció. Això, junt amb la manca d’una teràpia eficaç, explica la mala evolució d’aquest tipus de tumor.
“Encara que el terme càncer de pàncrees engloba diferents tumors, normalment ens referim a l’adenocarcinoma ductal de pàncrees, el qual representa el 90% dels casos”, explica Cristina Fillat, cap del grup IDIBAPS Teràpia gènica i càncer.
Arreu del món, els investigadors treballen per trobar nous tractaments contra aquest càncer i prevenir-ne l’aparició, així com en identificar els mecanismes que dificulten l’èxit de les teràpies. Destaquen línies de recerca centrades en la detecció precoç, amb l’estudi de les alteracions genòmiques i epigenòmiques que puguin emprar-se com a biomarcadors, i en estratègies de tractament, com la millora dels fàrmacs de quimioteràpia existents, l’estimulació del sistema immunitari, o immunoteràpia per combatre el tumor, i les teràpies avançades.
Nous biomarcadors per millorar el diagnòstic i el pronòstic
La detecció precoç del càncer de pàncrees augmenta la supervivència dels pacients. “El diagnòstic actual es duu a terme mitjançant tècniques invasives com la biòpsia o les puncions aspiratives del pàncrees guiades per eco-endoscòpia”, declara Meritxell Gironella, investigadora del grup de l’IDIBAPS Oncologia gastrointestinal i pancreàtica, dirigit per Antoni Castells. “Nosaltres, però, cerquem biomarcadors per diagnosticar i seguir l’evolució del càncer o predir-ne la resposta al tractament d’una manera no invasiva, a través d’una mostra de sang, és a dir, per biòpsia líquida”.
En concret, Gironella i el seu equip estudien petites molècules d’ARN no codificant, anomenades micro-ARNs. Primer, analitzen l’expressió d’aquestes molècules en mostres de teixit tumoral quirúrgic o de biòpsies de pacients. A continuació, seleccionen els micro-ARNs que presenten una major alteració i validen els resultats en cèl·lules obtingudes per punció aspirativa de la lesió de pàncrees i en mostres de plasma. “En comparació amb el teixit tumoral, al plasma trobem poc material genètic procedent de les cèl·lules tumorals. La manca de material dificulta la detecció d’alteracions. Per tant, ens cal trobar uns micro-ARNs amb canvis prou pronunciats per a ser detectats en aquest tipus de mostres”, assenyala la investigadora.
Una altra línia en la qual treballen les científiques és l’estudi dels tumors papil·lars mucinosos intraductals, unes lesions quístiques del pàncrees que són potencialment malignes. “La qüestió és, no només diagnosticar aquestes lesions com més aviat millor, sinó també predir quines progressaran cap al càncer i quines no ho faran. Les diferències en el perfil d’expressió dels micro-ARNs ens podrien ajudar a classificar-les”, declara Gironella.
Entendre la malaltia per curar-la
Les alteracions moleculars, però, també proporcionen informació sobre el que passa dins del tumor. “En models in vitro, comparem com es comporten les cèl·lules quan inhibim o sobrexpressem alguns d’aquests micro-ARNs i estudiem a través de quins mecanismes ho fan. Això ens permet d’identificar el paper que juguen en el desenvolupament d’aquest càncer i determinar quins podrien emprar-se com a dianes terapèutiques” diu Gironella. Els micro-ARNs, però, també podrien ajudar a potenciar els efectes de la quimioteràpia. “Els tumors presenten la capacitat d’adaptar-se i desenvolupar resistència als tractaments. Per això avaluem l’eficàcia de combinar la teràpia convencional amb la inhibició de certs micro-ARNs”.
Per la seva banda, Fillat i el seu equip, centren la seva investigació en una proteïna implicada en els processos de transformació de les cèl·lules normals en canceroses. “Fa uns anys, en el context d’una recerca en la síndrome de Down, vàrem començar a estudiar la proteïna DYRK1A, codificada per un gen localitzat al cromosoma 21”, relata la investigadora. “Els resultats suggerien que aquesta proteïna participava en processos de senyalització i proliferació cel·lular que sovint es troben alterats en les cèl·lules canceroses. Això ens va dur a analitzar l’expressió i funcionalitat de DYRK1A en tumors de pàncrees. A més, vam observar que la seva inhibició podria contribuir a controlar la progressió del càncer”.
L’entorn del tumor també és rellevant
No obstant això, l’expressió de DYRK1A no es limita només al càncer, sinó que la proteïna també s’expressa a les cèl·lules que l’envolten, concretament als fibroblasts. “En un tumor de pàncrees trobem unes quantes cèl·lules neoplàsiques, però, a més, veiem una gran quantitat de fibroblasts i altres cèl·lules al voltant”, assenyala Fillat. Els fibroblasts no són homogenis, se’n poden distingir poblacions diferents, que poden arribar a jugar papers oposats en el control de la proliferació tumoral. D’una banda, hi ha uns tipus de fibroblasts iCAF, més proinflamatoris, que promourien el creixement del càncer, mentre que, de l’altra, la subpoblació anomenada myCAF podria inhibir-ne la progressió.
Els investigadors desconeixen com encaixa DYRK1A en aquest trencaclosques, però han desenvolupat un model preclínic que permet estudiar la interacció entre els fibroblasts i el tumor, per entendre-ho. “Comptem amb línies establertes d’organoids, és a dir, cultius en tres dimensions obtinguts a partir de cèl·lules tumorals dels pacients, els quals cultivem conjuntament amb els fibroblasts. Aquest co-cultiu ens permet aproximar-nos més al tumor que hi ha a l’organisme”, afegeix Fillat.
Eva Vaquero, investigadora del grup IDIBAPS Oncologia gastrointestinal i pancreàtica, lidera una línia de recerca centrada en els fibroblasts del teixit fibroinflamatori, o estroma, que envolta el tumor. Aquestes cèl·lules podrien constituir una diana terapèutica per prevenir l’inici i el desenvolupament del càncer en casos susceptibles de patir la malaltia. “Els fàrmacs amb activitat antifibrogènica poden modular les característiques, o fenotip, dels fibroblats. Així, poden transformar els fibroblasts proinflamatoris iCAF en myCAF, i, per tant, ofereixen la possibilitat de suprimir les seves propietats protumorals, és a dir, aquelles que promouen el tumor”.
Vaquero i el seu equip investiguen l’efecte d’aquests compostos en un model de ratolí que reprodueix les característiques a escala de teixit de l’adenocarcinoma de pàncrees humà. “Els ratolins que desenvolupen el tumor són portadors de la mutació en el gen KRas a les cèl·lules del pàncrees i reben una alimentació rica en greixos. A través de la dieta, als animals se’ls administra, durant diverses setmanes, el compost nintedanib, un fàrmac per a la fibrosi pulmonar que atenua les propietats protumorals dels fibroblasts i retarda el desenvolupament del càncer”. Aquests resultats no són traslladables a la clínica, però evidencien el potencial terapèutic de les estratègies dirigides als fibroblasts.
Virus contra el càncer
Una altra estratègia terapèutica a destacar és la viroteràpia. Aquesta es basa en utilitzar virus oncolítics, que provoquen la ruptura, o lisi, de les cèl·lules canceroses sense afectar les sanes. No obstant això, no tots els virus presenten afinitat natural per les cèl·lules tumorals. Els adenovirus, emprats pel grup de Fillat, en són un exemple, per això cal modificar-los genèticament. “Un cop superat aquest obstacle, els adenovirus constitueixen una eina terapèutica molt potent, ja que un cop dins la cèl·lula es multipliquen i generen nous elements terapèutics en el mateix tumor, alhora que l’eliminen. Per tant, no cal una administració contínua i repetida del tractament”, exposa la investigadora. “Els fibroblasts i la matriu extracel·lular que envolten el tumor, però, actuen com una mena de barrera que limiten la propagació dels virus i, en conseqüència, frenen l’eliminació de totes les cèl·lules tumorals”.
La viroteràpia també presenta altres reptes, com ara la via d’administració. La principal via d’interès és la sistèmica. És a dir, totes aquelles vies que permeten al tractament passar al sistema circulatori i distribuir-se per tot l’organisme. “Tanmateix, la majoria de les persones ens exposem als adenovirus al llarg de la nostra vida i, en conseqüència, tenim anticossos capaços de neutralitzar-los abans que arribin al tumor o a la seva metàstasi”. Per resoldre aquest punt, Fillat i el seu equip busquen desenvolupar uns polímers que embolcallarien els virus i els servirien d’escut. “Un cop al destí, el sistema de camuflatge desapareixeria i els adenovirus ja podrien actuar contra el càncer”, conclou.
Cal destacar, a més, que els adenovirus poden potenciar l’efecte d’altres tractaments, com ara la immunoteràpia. Després del trencament de la membrana cel·lular, les proteïnes del virus oncolític i altres components s’alliberen de les cèl·lules tumorals i generen una mort immunogènica. Això constitueix un senyal d’alarma i de crida de les cèl·lules dendrítiques del sistema immunitari que actuen capturant més cèl·lules del tumor. A continuació, les cèl·lules immunitàries migren cap als nodes limfàtics on activen els limfòcits T citotòxics, que tornaran al lloc del càncer, reconeixeran els antígens de les cèl·lules tumorals i les atacaran.
Tant Fillat, com Gironella i Vaquero coincideixen en destacar la medicina de precisió com el futur de la recerca en càncer de pàncrees. “La medicina de precisió implica estudiar el tumor a escala molecular abans de tractar-lo. Cal conèixer bé quines són les molècules sobre les quals podem actuar, quins marcadors ens poden indicar el tractament més eficaç, i això depèn de cada pacient, no tenim una fórmula vàlida per a tothom”, finalitza Vaquero.
Aquest contingut s’ha elaborat gràcies al suport de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT).
