L'estudi, publicat a Nature Communications, ha estat coordinat per Sonia Guedan, cap del grup Immunoteràpies cel·lulars pel càncer de l'IDIBAPS, i ha comptat amb el suport de la Fundació "la Caixa", l'Associació Espanyola Contra el Càncer, el Ministeri de Ciència Innovació i Universitats, i el programa Europeu Horizon 2020. Les primeres autores del treball són Irene Andreu-Saumell i Alba Rodríguez-García, i han col·laborat investigadors de la Medical University of Vienna.
¿És eficaç la teràpia CAR-T en tumors sòlids?
La teràpia CAR-T és un tipus d'immunoteràpia personalitzada que ha demostrat una elevada eficàcia en el tractament de càncers hematològics, com la leucèmia, els limfomes o el mieloma múltiple. Aquesta teràpia ja s'utilitza en la pràctica clínica i el Clínic Barcelona ha desenvolupat dos tractaments d'aquest tipus, l'ARI-0001 i l'ARI-0002 per al tractament de la leucèmia limfoblàstica aguda i el mieloma múltiple, respectivament.
Funciona mitjançant la modificació de cèl·lules T del pacient perquè siguin capaces de reconèixer i atacar de forma específica les cèl·lules canceroses. No obstant això, en l'entorn dels tumors sòlids, han de fer front al microambient tumoral, que sovint inhibeix l'activitat de les cèl·lules T mitjançant diversos mecanismes d'escapament. Un d'ells és l'eix PD-1/PD-L1, una via que les cèl·lules tumorals fan servir per protegir-se de l'acció del sistema immunològic.
La interacció de la molècula PD-L1 expressada per part de les cèl·lules tumorals amb la molècula PD-1 expressada per part de les cèl·lules CAR-T després de la seva activació és capaç, en alguns casos, d'inhibir la funció de les cèl·lules CAR-T. Bloquejar aquesta interacció mitjançant mètodes com l'ús d'anticossos o la disrupció genètica de PD-1 són estratègies que s'han proposat per millorar l'eficàcia de les cèl·lules CAR-T. "Fins a la data, els resultats publicats en aquesta línia són molt contradictoris, tant en models animals com en pacients, i encara no està clar si bloquejar aquest eix en les CAR-T és beneficiós o no", apunta Sonia Guedan.
Bloquejar les vies de supressió de les cèl·lules tumorals
Per a l'estudi es van generar cèl·lules CAR-T que reconeixen l'antigen tumoral diana amb alta o baixa afinitat i es van caracteritzar la seva sensibilitat a ser inhibides per l'eix PD-1/PD-L1 en diversos models preclínics.
Un dels descobriments més significatius és que les cèl·lules CAR-T de baixa afinitat són més sensibles a la inhibició mediada per PD-L1, un lligand que moltes cèl·lules tumorals expressen en altes densitats per evadir l'atac immune. No obstant això, en eliminar el receptor PD-1 en aquestes cèl·lules CAR-T de baixa afinitat utilitzant la tecnologia d'edició genètica CRISPR/Cas9 o mitjançant anticossos monoclonals, els investigadors van poder restaurar i millorar la seva funcionalitat.
Per contra, les cèl·lules CAR-T d'alta afinitat eren més resistents a la inhibició per PD-L1 i no mostraven millores significatives en la seva funcionalitat en bloquejar l'eix PD1/PDL1.
Això suggereix que l'afinitat amb la qual una molècula CAR reconeix l'antigen tumoral juga un paper clau en determinar la sensibilitat a la inhibició causada per PD-L1.
Implicacions per al disseny de teràpies futures
Aquests resultats tenen importants implicacions per al disseny de teràpies CAR-T, en el cas d'anar dirigides a tumors sòlids, on la teràpia CAR-T no ha demostrat tenir la mateixa eficàcia que en els càncers hematològics. Els descobriments suggereixen que ajustar l'afinitat cap als receptors podria ser una estratègia clau per millorar la resistència de les cèl·lules CAR-T als mecanismes de supressió del tumor.
Aquest estudi no només subratlla la complexitat de la interacció entre les cèl·lules CAR-T i el microambient tumoral, sinó que també destaca com les tècniques de biologia molecular es poden utilitzar per millorar les teràpies existents. "El fet de comprendre millor els factors que afecten l'eficàcia de les cèl·lules CAR-T, ens permetrà dissenyar tractaments més efectius que eventualment es tradueixin en millors opcions terapèutiques per a les persones amb càncer", conclouen els autors.
Referència de l'estudi:
Andreu-Saumell I, Rodriguez-Garcia A, Mühlgrabner V, Gimenez-Alejandre M, Marzal B, Castellsagué J, Brasó-Maristany F, Calderon H, Angelats L, Colell S, Nuding M, Soria-Castellano M, Barbao P, Prat A, Urbano-Ispizua A, Huppa JB, Guedan S. CAR affinity modulates the sensitivity of CAR-T cells to PD-1/PD-L1-mediated inhibition. Nat Commun. 2024 Apr 26;15(1):3552. doi: 10.1038/s41467-024-47799-z.
