L'estudi l'ha coordinat Iñaki Martín-Subero, cap del grup de recerca en Epigenòmica Biomèdica de l'IDIBAPS i professor associat de la Universitat de Barcelona, que forma part de l'equip que dirigeix el Dr. Elias Campo, director de l'IDIBAPS i coautor de l'estudi. La primera signant és Renée Beekman, investigadora del mateix grup.
En els darrers anys, els estudis moleculars de la leucèmia, i d'altres tipus de càncer, s'han centrat en l'anàlisi molecular de tan sols una capa d'informació, que proporcionava una visió parcial i no permetia dibuixar un mapa precís de les funcions del genoma. “Aquest és un estudi sense precedents en la investigació genòmica del càncer i subratlla la importància d'integrar diferents capes d'informació molecular per a una millor comprensió de la malaltia", explica Elias Campo, que també és director de recerca de l’Hospital Clínic i catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona.
Un mapa del funcionament del genoma de la leucèmia
El mateix grup d'investigadors que ha participat en aquest estudi, va publicar, fa uns anys, la seqüència del genoma i el metiloma de la leucèmia. Aquest nou estudi ha donat un gran pas en la caracterització molecular completa de la malaltia. Utilitzant tècniques de seqüenciació d'última generació i eines de biologia computacional avançades, aquest treball proporciona un mapa detallat del funcionament del genoma de la leucèmia. Iñaki Martin-Subero comenta que, "conèixer la seqüència del genoma no és suficient per saber com funciona; per conèixer les seves funcions i la seva regulació és necessari l'anàlisi integrador de múltiples capes epigenètiques".
Un dels majors reptes és l'anàlisi computacional de dades massius. Amb la col·laboració del Barcelona Supercomputing Center - Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS), els investigadors han pogut accedir a l'alta capacitat de càlcul necessari per a aquest complex anàlisi. Renée Beekman afirma que, "el repte més important a què ens vam enfrontar un cop generades les dades era com analitzar i integrar tantes capes d'informació i destil·lar informació que ens ajudi a comprendre millor la leucèmia. Han estat tres anys intensos d'anàlisi informàtics per poder completar el mapa funcional de la leucèmia".
Els investigadors han pogut identificar amb precisió regions amb funcions especifiques. Especialment, les zones fosques del genoma, anteriorment denominades ADN escombraries, s'han il·luminat, i en realitat contenen multitud de regions essencials perquè el genoma funcioni. Segons Martin-Subero, "de manera similar a un mapa geogràfic, on es representen nuclis urbans, muntanyes, rius, etc, hem pogut cartografiar per primera vegada el mapa complet de les funcions del genoma de la leucèmia, definint gens actius, gens inactius , regions que no contenen gens però controlen la seva expressió, grans deserts inactius del genoma, entre d'altres. En total hem identificat que el mapa del genoma conté un total de 12 funcions diferents".
Tres proteïnes, les responsables del canvi
A més d'estudiar les cèl·lules de la leucèmia, els investigadors les han comparat amb les cèl·lules sanes. Renée Beekman explica que, "hem pogut observar com canvia el mapa de la leucèmia en comparació amb el mapa de les cèl·lules sanes, i com les leucèmies són capaces de crear una infraestructura molecular molt eficient per créixer sense control. Metafòricament, on abans hi havia un desert, les cèl·lules de càncer creen nuclis industrials". L’Iñaki Martín-Subero afegeix que, "a més, vam descobrir que tan sols tres famílies de proteïnes semblen estar encarregades d'aquest canvi. Seguint amb la metàfora, es podria dir que tan sols tres empreses s'encarreguen de construir i mantenir tots els nuclis industrials". Aquest és un aspecte important de l'estudi, ja que l'acció d'aquestes tres famílies de proteïnes pot ser inhibida amb fàrmacs que estan en desenvolupament. En aquest sentit, l’Elias Campo apunta que, "potser aquest és l'aspecte translacional més important de l'estudi, ja que ofereix una perspectiva terapèutica mitjançant la qual es puguin revertir les alteracions funcionals en la leucèmia".
"Aquest mapa tan complet no només ens permet comprendre millor la leucèmia a nivell molecular, sinó que també ofereix una gran font d'informació per a altres investigadors, per tal conjunt de traduir les troballes en un millor tractament i una millor qualitat de vida de els pacients”, conclou Iñaki Martín-Subero.
L'estudi s'ha realitzat en el context del Consorci Europeu Blueprint per a l'estudi de l'epigenoma i del Consorci Espanyol del Genoma de la Leucèmia Limfàtica Crònica, i hi han participat un total de 51 investigadors de 23 institucions diferents pertanyents a 6 països.
Referència de l'article:
The reference epigenome and regulatory chromatin landscape of chronic lymphocytic leukemia
Renée Beekman, Vicente Chapaprieta, Núria Russiñol, Roser Vilarrasa-Blasi, Núria Verdaguer-Dot, Joost H. A. Martens, Martí Duran-Ferrer, Marta Kulis, François Serra, Biola M. Javierre, Steven W. Wingett, Guillem Clot, Ana C. Queirós, Giancarlo Castellano, Julie Blanc, Marta Gut, Angelika Merkel, Simon Heath, Anna Vlasova, Sebastian Ullrich, Emilio Palumbo, Anna Enjuanes, David Martín-García, Sílvia Beà, Magda Pinyol, Marta Aymerich, Romina Royo, Montserrat Puiggros, David Torrents, Avik Datta, Ernesto Lowy, Myrto Kostadima, Maša Roller, Laura Clarke, Paul Flicek, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Tycho Baumann, Julio Delgado, Armando López-Guillermo, Peter Fraser, Marie-Laure Yaspo, Roderic Guigó, Reiner Siebert, Marc A. Martí-Renom, Xose S. Puente, Carlos López-Otín, Ivo Gut6, Hendrik G. Stunnenberg, Elias Campo and Jose I. Martin-Subero.
Nature Medicine (2018). doi: 10.1038/s41591-018-0028-4