En els darrers anys, s’ha produït una autèntica revolució en el tractament del carcinoma hepatocel·lular avançat amb la introducció de la immunoteràpia basada en la inhibició dels punts de control immunitari. L’administració d’anticossos contra molècules com PD-1 o el seu lligand (PD-L1) i CTLA-4 ha suposat un punt d’inflexió en aquest àmbit, millorant la taxa de resposta i augmentant la supervivència d’aquests pacients. No obstant això, només una tercera part dels pacients responen, la qual cosa deixa un gran nombre de pacients sense tractament efectiu. Això ha comportat una intensa activitat científica destinada a conèixer els mecanismes de resistència a aquestes teràpies i a la recerca de noves dianes terapèutiques que permetin millorar la salut d’aquests pacients.
Una d’aquestes línies de recerca s’ha centrat en l’anàlisi de GDF-15. Aquesta proteïna, produïda principalment per les cèl·lules tumorals, dificulta la capacitat de les cèl·lules del sistema immunitari per infiltrar-se al tumor i atacar-lo.
Recentment, s’han publicat a la revista Nature els resultats d’un assaig clínic de fase I/II en el qual pacients amb tumors sòlids amb afectació metastàtica resistents al tractament de primera línia amb anti-PD-1/L1, incloent pacients amb carcinoma hepatocel·lular, han estat tractats amb la combinació d’un anticòs neutralitzant de GDF-15 (visugromab) i nivolumab (anti-PD1). L’estudi informa que aquesta combinació, a més de tenir una excel·lent tolerabilitat, ha demostrat reduccions objectives i duradores de la càrrega tumoral en alguns pacients que prèviament no havien respost al tractament.
El Dr. Ignacio Melero, membre del CIBERONC i investigador principal de l’estudi, subratlla que “GDF-15 es converteix en una diana farmacològica molt important en el tractament de malalties oncològiques. Estem davant de resultats que, potencialment, poden transformar la manera de tractar el càncer, tot i que encara caldrà realitzar estudis amb un nombre més gran de pacients per confirmar l’abast del nou tractament combinat”.
Aquest assaig clínic ha estat liderat des de la Clínica Universidad de Navarra i també ha comptat amb la participació de centres espanyols de Madrid i Barcelona. Entre ells, investigadors de la Unitat d’Oncologia Hepàtica (BCLC) de l’Hospital Clínic-IDIBAPS i del CIBEREHD han col·laborat amb la cohort de pacients amb carcinoma hepatocel·lular juntament amb la Clínica Universidad de Navarra, liderada pel Dr. Bruno Sangro de CIBEREHD.
Impacte clínic i noves línies de recerca
La Dra. Maria Reig, cap de la Unitat d’Oncologia Hepàtica de l’Hospital Clínic i del grup d’Oncologia Hepàtica (BCLC) a IDIBAPS i CIBEREHD, i coautora de l’estudi, destaca: “Ens trobem en un moment clau per als pacients amb carcinoma hepatocel·lular, ja que és un dels càncers amb més resistència a la immunoteràpia i, si es confirmen aquests resultats en l’assaig clínic que tenim actualment en marxa, ens permetrà prolongar la vida d’aquests pacients”.
Referència de l'estudi:
Melero I, de Miguel Luken M, de Velasco G, Garralda E, Martín-Liberal J, Joerger M, Alonso G, Goebeler ME, Schuler M, König D, Dummer R, Reig M, Rodriguez Ruiz ME, Calvo E, Esteban-Villarrubia J, Oberoi A, Sabat P, Soto-Castillo JJ, Koster KL, Saavedra O, Sayehli C, Gromke T, Läubli H, Ramelyte E, Fortuny M, Landa-Magdalena A, Moreno I, Torres-Jiménez J, Hernando-Calvo A, Hess D, Racca F, Richly H, Schmitt AM, Eggenschwiler C, Sanduzzi-Zamparelli M, Vilalta-Lacarra A, Trojan J, Koch C, Galle PR, Foerster F, Trajanoski Z, Hackl H, Gogolla F, Koll FJ, Wild P, Chun FKH, Reis H, Lloyd P, Machacek M, Gajewski TF, Fridman WH, Eggermont AMM, Bargou R, Schöniger S, Rüschoff J, Tereshchenko A, Zink C, da Silva A, Lichtenegger FS, Akdemir J, Rüdiger M, L'Huillier P, Dutta A, Haake M, Auckenthaler A, Gjorgjioska A, Rössler B, Hermann F, Liebig M, Reichhardt D, Schuberth-Wagner C, Wischhusen J, Fettes P, Auer M, Klar K, Leo E. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature. 2024 Dec 11. doi: 10.1038/s41586-024-08305-z. Epub ahead of print. PMID: 39663448.
