La malaltia de Parkinson és el trastorn neurodegeneratiu del moviment més freqüent. En la majoria de casos, l’origen de la malaltia es desconeix. No obstant això, un 10% dels pacients presenten mutacions genètiques que causen l’aparició de la malaltia. Entre els gens alterats, destaca el gen LRRK2, ja que és responsable d'una gran proporció dels casos genètics.
Ara, Rubén Fernández-Santiago i Mario Ezquerra, investigadors del grup IDIBAPS Malaltia de Parkinson i altres trastorns neurodegeneratius del moviment: recerca clínica i experimental, junt amb Cristina Malagelada, cap del grup Neurodegeneració i senyalització de la Universitat de Barcelona, han liderat un estudi, publicat a la revista Movement Disorders, que analitza l’efecte de les mutacions de LRRK2.
“El nostre objectiu és identificar mecanismes moleculars implicats tant en els casos genètics com en els esporàdics, o idiopàtics, per tal de desenvolupar teràpies més eficaces”, explica Ezquerra.
LRRK2 és una quinasa, és a dir, un enzim que regula altres proteïnes mitjançant l’addició d’un grup fosfat, fet que les pot activar o desactivar. “S’ha observat que les mutacions G2019S o R1441G de LRRK2 augmenten la capacitat de l’enzim de fosforilar proteïnes. No obstant això, desconeixem les proteïnes sobre les quals actua LRRK2 en condicions clíniques, ja que la majoria d’estudis s’han dut a terme in vitro. Recentment, el nostre equip ha analitzat mostres de pacients amb aquestes mutacions, així com de portadors que encara no han desenvolupat la malaltia, per identificar aquestes proteïnes”, continua Ezquerra.
Per mitjà de la tècnica d’espectrometria de masses, els investigadors han detectat canvis en el patró de fosforilació de 23 proteïnes que permeten diferenciar els malalts de Parkinson amb la mutació G2019S, dels portadors asimptomàtics i les persones sanes. “La semblança entre el perfil de les persones amb la mutació que encara no presenten símptomes i el dels individus sans pot ser de gran utilitat com a biomarcador. Si en un futur, els portadors desenvolupen la malaltia, podríem detectar canvis en aquest patró que ens permetran diagnosticar i seguir el progrés del Parkinson. A més, en cas de disposar de tractaments neuroprotectors, també podrem veure si són capaços de revertir els canvis en el perfil de fosforilació associats a la malaltia”, assenyala.
Diagrama amb els canvis en el patró de fosforilació de 23 proteïnes en pacients amb la mutació G2019S (esquerra), portadors asimptomàtics (centre) i persones sanes (dreta).
Els investigadors també destaquen que les proteïnes alterades en persones asimptomàtiques portadores de la mutació G2019S, en malalts amb la mateixa mutació i en pacients de Parkinson de causa desconeguda, o idiopàtic, pertanyen a les mateixes rutes biològiques i estan implicades en supervivència neuronal. “Molt probablement, això ens indica que ambdues formes de la malaltia, la genètica i la idiopàtica, comparteixen mecanismes patològics. Per tant, les troballes en Parkinson de tipus LRRK2 també podrien ajudar als pacients idiopàtics, que constitueixen la gran majoria de casos”, conclou Fernández-Santiago.
Aquest estudi ha rebut finançament del programa Jóvenes Investigadores (JIN) del Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO) i la Agencia Estatal de Investigación (AEI/FEDER/UE) concedit a Rubén Fernández-Santiago (#SAF2015-73508-JIN). La col·lecció de mostres biològiques s’ha finançat gràcies a l’ajut de la Fundació Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF) rebut per María-José Martí i Eduard Tolosa (#11849). El suport de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research també ha permès la publicació de l’article en accés obert.
Article de referència
Alicia Garrido, Enrique Santamaría, Joaquín Fernández-Irigoyen, Marta Soto, Cristina Simonet, Manel Fernández, Donina Obiang, Eduardo Tolosa, María-José Martí, Shalini Padmanabhan , Cristina Malagelada , Mario Ezquerra, Rubén Fernández-Santiago. Differential phospho-signatures in blood cells identify LRRK2 G2019S carriers in Parkinson's disease. Mov Disord. 2022 Jan 20. doi: 10.1002/mds.28927
