Quan el nostre organisme s'enfronta a una infecció per microbis com bacteris o virus, certes cèl·lules conegudes com a cèl·lules immunitàries responen produint una resposta inflamatòria aguda. La inflamació aguda és, per tant, una resposta normal de l'organisme davant del perill, que li permet produir substàncies tòxiques per frenar la infecció. Tot i això, hi ha ocasions en què les cèl·lules poden respondre amb una inflamació aguda excessiva, arribant a produir més mal a l'organisme que la mateixa infecció, fins i tot portar a la mort. Altres vegades pot passar que la inflamació aguda no es resolgui amb el temps i es converteixi en una inflamació crònica.
Un estudi publicat a la revista Nature Communications ha identificat un gen, anomenat ZEB1, que regula la resposta inflamatòria per evitar una inflamació aguda excessiva o la seva evolució cap a una inflamació crònica. Aquest gen es troba en una de les primeres cèl·lules immunitàries a respondre a les infeccions, els macròfags.
El treball l'ha liderat Marlies Cortés, experta en immunologia de la inflamació del grup de recerca de l'IDIBAPS Regulació gènica en cèl·lules mare, la plasticitat i diferenciació cel·lular, i el càncer. A l'estudi hi han participat altres membres del mateix grup de recerca, així com experts dels Serveis de Reumatologia i Medicina Interna (Unitat de Cures Intensives) de l'hospital Clínic Barcelona.
La investigació demostra que ZEB1 promou l'inici de la inflamació aguda en macròfags mitjançant la producció de substàncies proinflamatòries, però alhora evita que la inflamació augmenti de forma descontrolada, provocant que els macròfags entrin en un estat de "no-resposta" del sistema immunitari, amb la producció de substàncies antiinflamatòries. Això permet que el cos es recuperi i repari els teixits danyats per tornar a la normalitat. Aquest estat de "no-resposta immunitària" és important per evitar una resposta inflamatòria excessiva, però també pot ser perillós, deixant l'organisme susceptible a infeccions secundàries, freqüents en pacients hospitalitzats.
Les nostres cèl·lules immunitàries són capaces d'autolimitar la inflamació a través de la regulació del metabolisme
Per definir aquest mecanisme, l'estudi ha fet servir models de ratolins i mostres humanes de pacients de sèpsia (inflamació aguda) i malaltia psoriàsica (inflamació crònica). El treball ha identificat les substàncies proinflamatòries que ZEB1 indueix tant durant la fase inflamatòria com antiinflamatòria. ZEB1 té aquest doble paper gràcies al fet que regula el metabolisme dels macròfags, la manera com els macròfags produeixen la seva energia.
Durant la fase inflamatòria, ZEB1 augmenta el consum de glucosa dels macròfags i la producció de lactat que contribueix a l'inici de la fase antiinflamatòria. ZEB1 també inhibeix que els macròfags captin i consumeixin certs aminoàcids. L'entrada i consum d'aminoàcids als macròfags és imprescindible per a la formació de certes estructures dins de la cèl·lula conegudes com a mitocondris i que constitueixen la "central d'energia" de les cèl·lules. ZEB1 està implicat en la disminució en l'entrada i el consum d'aminoàcids i, per tant, en la formació de nous mitocondris, desencadenant la fase de no resposta del sistema immunitari i, en conseqüència, inhibeix tant una inflamació aguda descontrolada, com la posterior evolució de la inflamació cap a una malaltia inflamatòria crònica.
També podem ajudar a mantenir la inflamació sota control per mitjà d'un medicament àmpliament utilitzat, la Metformina, que per limitar la resposta inflamatòria utilitza aquest mateix mecanisme i requereix que ZEB1 estigui controlant el metabolisme dels macròfags. Però, com en tot equilibri, un excés d'aquesta no resposta pot deixar el cos vulnerable a altres infeccions oportunistes.
"El nostre organisme usa la inflamació com a mesura protectora, però també és capaç d'autolimitar una resposta excessiva per evitar el possible dany de teixits i òrgans. Malalties inflamatòries cròniques, com la psoriasi, són un exemple d'una fallada a frenar aquesta resposta inflamatòria. Tot i això, aquest mecanisme d'"autolimitació" o no-resposta del sistema immunitari pot afectar la capacitat de resposta a noves infeccions, com passa en molts casos de pacients amb sèpsia", indica Marlies Cortés. Aquest estudi demostra que el mecanisme d'inflamació s'ha de regular de manera precisa per evitar tant l'excés com un dèficit en la resposta inflamatòria.
El treball revela el paper de la proteïna ZEB1, modulant el metabolisme de les cèl·lules immunitàries a la inflamació i pot permetre obrir noves estratègies en el tractament de malalties inflamatòries agudes i cròniques, com ho són la sèpsia i la psoriasi. "Conèixer els gens i mecanismes pels quals el nostre sistema immunitari regula el procés inflamatori és imprescindible per dissenyar noves estratègies terapèutiques que permetin evitar els danys produïts, sigui per una resposta inflamatòria excessiva o bé per una deficiència en la capacitat de l'organisme per combatre noves infeccions", conclou Cortés.
L'estudi ha estat finançat per diverses agències, principalment per Leo Foundation, l'Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya i el Ministeri de Ciència i Innovació (MICINN).
Article de referencia:
Cortés, M., Brischetto, A., Martinez-Campanario, M.C. et al. Inflammatory macrophages reprogram to immunosuppression by reducing mitochondrial translation. Nat Commun 14, 7471 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42277-4
