TCF20 és una proteïna que actua com un factor de transcripció, regulant l’expressió d’altres gens. Fins ara, les mutacions en el gen que codifica TCF20 es relacionaven amb trastorns de l’espectre autista, discapacitat intel·lectual o retard en el neurodesenvolupament. “No obstant això, hi ha evidències que TCF20 no només participaria en processos neuronals, sinó que també controlaria gens associats a la matriu extracel·lular”, explica Manuel Morales-Ruiz, cap del grup IDIBAPS Recerca translacional en noves estratègies terapèutiques i diagnòstiques en malalties hepàtiques. “El col·lagen i altres molècules que conformen la matriu envolten, sostenen i aporten rigidesa a les cèl·lules i teixits de l’organisme. Per tant, les alteracions de TCF20 afecten l’expressió del col·lagen i contribueixen a la fibrosi hepàtica”.
Amb l’objectiu de corroborar aquesta hipòtesi, Morales-Ruiz i el seu equip varen modificar el genoma de ratolins per tal d’eliminar el gen que codifica TCF20. D’acord amb els resultats, publicats a la revista Liver International, en absència del factor de transcripció els rosegadors mostraven alteracions de la conducta, fet que confirmaria la relació de TCF20 amb el comportament característic de l’autisme. Així mateix, els animals presentaven canvis en la regulació del metabolisme. En concret, de la funció mitocondrial. “Els mitocondris són els orgànuls de les cèl·lules encarregats de produir energia i la deficiència de TCF20 a més d’alterar-ne la forma i la distribució, també augmenta el seu consum d’oxigen, i, per tant, la producció d’energia, contribuint a un increment de l'estrès oxidatiu cel·lular”, explica l’investigador.
Els efectes de la manca de TCF20 també varen ser notables al fetge dels ratolins. En aquest teixit, els investigadors varen observar un increment de la fibrosi, és a dir, un excés de col·lagen i altres proteïnes que s’acumulen i afecten negativament la funció hepàtica. “Aquesta troballa ens va dur a preguntar-nos si la remodelació de la matriu extracel·lular, i la consegüent fibrosi, també té lloc en persones portadores de variants genètiques de TCF20”, relata Morales-Ruiz. “Per aquesta raó, vàrem analitzar els nivells de molècules indicadores de dany i funció hepàtica, fibrosi i metabolisme mitocondrial presents a la sang de tres voluntaris amb mutacions a TCF20. Els resultats varen confirmar el paper del factor de transcripció com a mediador de la fibrosi”.
Per als investigadors, l’estudi mostra funcions fins ara desconegudes de TCF20, més enllà de la seva implicació en trastorns neuronals. Així mateix, recomanen analitzar marcadors de fibrosi hepàtica de forma rutinària en persones portadores de variants de TCF20, per tal de detectar-la, fins i tot abans de l’aparició dels primers símptomes. Finalment, esperen que aquestes troballes contribueixin a conscienciar sobre aquesta condició poc freqüent i millorar el seguiment d'aquests pacients, l'atenció sanitària dels quals està limitada a causa del poc coneixement sobre la funció de TCF20.
El treball ha comptat amb la participació d’investigadors del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERer), el Centro de Investigación Biomédica en Red Salud Mental (CIBERsam), el Centre de Biotecnologia Animal i de Teràpia Gènica (UAT-CBATEG), el CIC bioGUNE, el Centro de Investigación Principe Felipe, el Consejo Superior de Investigaciones Científica (CSIC), l’Hospital 12 de Octubre, l’Hospital Universitario de Móstoles i la Universitat de Barcelona. Així mateix, ha rebut finançament del Ministerio de Ciencia e Innovación, l'Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR), el CIBERehd i l’Instituto de Salud Carlos III.
Article de referència
Córdoba-Jover B, Ribera J, Portolés I, Lecue E, Rodriguez-Vita J, Pérez-Sisqués L, Mannara F, Solsona-Vilarrasa E, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC, Casals G, Rodríguez-Revenga L, Álvarez-Mora MI, Arteche-López A, Díaz de Bustamante A, Calvo R, Pujol A, Azkargorta M, Elortza F, Malagelada C, Pinyol R, Huguet-Pradell J, Melgar-Lesmes P, Jiménez W, Morales-Ruiz M. Tcf20 deficiency is associated with increased liver fibrogenesis and alterations in mitochondrial metabolism in mice and humans. Liver Int. 2023 Jun 14. doi: 10.1111/liv.15640. Epub ahead of print.
