En aquest treball, coordinat per investigadors de la Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg i publicat a la revista Nature Immunology, ha participat el Dr. Juan D. Cañete, del Servei de Reumatologia de l’Hospital Clínic i investigador del grup d'Artropaties inflamatòries (GRAI) de l'IDIBAPS.
L’artritis reumatoide és una malaltia inflamatòria crònica autoimmune que afecta fonamentalment les articulacions. Afecta un 1% de la població mundial i és més freqüent en les dones. Es caracteritza per dolor i inflamació de petites i grans articulacions i, en els casos més severs, acaba causant destrucció articular, amb la qual cosa pot provocar discapacitat i reducció de l’esperança de vida si no es tracta de forma adequada.
Els fibroblasts són cèl·lules que es troben en el teixit connectiu de les articulacions i són uns reguladors importants de la inflamació. Poden diferenciar-se en diversos subtipus, alguns dels quals promouen la inflamació i el dany articular, mentre que altres tenen funcions protectores. “Fins ara, es desconeixia si els fibroblasts canvien el seu fenotip durant la resolució de la inflamació”, explica el Dr. Juan D. Cañete.
El paper crucial dels fibroblasts en la resolució de la inflamació
L’estudi ha identificat que els fibroblasts CD200+ tenen propietats pro-resolutives i formen una xarxa mesenquimal que no només regula la inflamació, sinó que també promou la reparació del teixit. A través de tècniques avançades de seqüenciació i d’anàlisi cel·lular, l’equip va caracteritzar les funcions específiques d’aquests fibroblasts en l’artritis reumatoide.
Utilitzant la tomografia per emissió de positrons (PET) amb un inhibidor de la proteïna d’activació de fibroblasts (FAP), els investigadors van visualitzar per primera vegada l’activació dels fibroblasts in vivo. “Les dades van revelar una activació fonamental de fibroblasts en les articulacions, entesis (teixit connectiu entre teixits tous i os) i ossos de pacients amb artritis reumatoide, artritis psoriàsica i espondiloartritis axial, que va ser revertida per la inhibició terapèutica de citocines (anti-TNF o anti-IL17A) durant la resolució de la inflamació”, apunta el Dr. Cañete.
D’altra banda, les anàlisis de transcriptòmica unicel·lular i transcriptòmica espacial en models d’artritis experimental van demostrar que els fibroblasts canvien el fenotip des d’un tipus pro-inflamatori a pro-resolució. També van demostrar que els fibroblasts CD200+ interaccionen amb limfòcits innats tipus 2 i indueixen la resolució de la inflamació, mitjançant la producció de citocines antiinflamatòries. Els fibroblasts CD200+ es van detectar també en pacients, en un microambient sinovial no inflamatori.
Modular l’activitat dels fibroblasts
Els investigadors es plantegen ara com es pot modular l’activitat dels fibroblasts CD200+ en l'àmbit terapèutic, com trobar molècules o compostos que permetin augmentar la quantitat i activitat d’aquest tipus cel·lular en les articulacions afectades.
Actualment, no existeixen teràpies dirigides contra els fibroblasts per al tractament de malalties inflamatòries cròniques. Els resultats de l’estudi a Nature Immunology demostren que l’administració de CD200-Fc, una teràpia experimental que imita els efectes dels fibroblasts pro-resolució, permet controlar la inflamació i el dany tissular en l’artritis. “CD200-Fc pot proporcionar una nova opció terapèutica per promoure eficaçment un entorn pro-resolutiu a l’articulació i permetre restaurar l'homeòstasi tissular en l’artritis”, conclou el Dr. Cañete.
Així doncs, els resultats de l’estudi demostren la utilitat pronòstica del PET-TAC amb un traçador de FAP en pacients amb artritis cròniques mediades pel sistema immune, en detectar activitat de fibroblasts proinflamatoris que s’associa a destrucció òssia, i també obren noves perspectives terapèutiques, no només en artritis reumatoide, sinó també en altres malalties inflamatòries cròniques.
Referència de l’estudi:
Rauber S, Mohammadian H, Schmidkonz C, Atzinger A, Soare A, Treutlein C, Kemble S, Mahony CB, Geisthoff M, Angeli MR, Raimondo MG, Xu C, Yang KT, Lu L, Labinsky H, Saad MSA, Gwellem CA, Chang J, Huang K, Kampylafka E, Knitza J, Bilyy R, Distler JHW, Hanlon MM, Fearon U, Veale DJ, Roemer FW, Bäuerle T, Maric HM, Maschauer S, Ekici AB, Buckley CD, Croft AP, Kuwert T, Prante O, Cañete JD, Schett G, Ramming A. CD200+ fibroblasts form a pro-resolving mesenchymal network in arthritis. Nat Immunol. 2024 Apr;25(4):682-692. doi: 10.1038/s41590-024-01774-4.
